Forschungszentrum Borstel
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Pressemitteilung

Neuer Ansatz bei der Vorhersage von Tuberkuloseresistenzen

Prof. Stefan Niemann, Leiter der Forschungsgruppe Molekulare und Experimentelle Mykobakteriologie am FZB

Einem internationalen Tuberkulose (TB)-Konsortium ist es gelungen ein standardisiertes und international anerkanntes Verfahren zu entwickeln, um Resistenzen bei Tuberkulosebakterien in Zukunft besser vorhersagen zu können. Basierend auf einer systematischen und umfassenden Analyse von über 1.700 Datensätzen, erstellten die 30 teilnehmenden Forschungseinrichtungen dieses Konsortiums – darunter auch das Forschungszentrum Borstel - eine erste Liste von validierten Mutationen, die mit Arzneimittelresistenzen bei Stämmen des Myobacterium tuberculosis-Komplexes assoziiert sind. Die Ergebnisse Ihrer Arbeit wurden diese Woche in der Fachzeitschrift European Respiratory Journal publiziert.

Die Tuberkulose (TB) zählt zu den gefährlichsten Infektionskrankheiten der Welt: Allein im Jahr 2016 erkrankten 10,4 Millionen Menschen an dieser Krankheit – 1,7 Millionen Menschen starben an den Folgen der Infektion. Ein Viertel dieser Todesfälle sind dabei auf resistente Stämme der TB-Erreger aus dem Mycobacterium tuberculosis Komplex (Mtbk) zurückzuführen. Die Ausbreitung von multiresistenten (MDR) oder extrem-resistenten (XDR) Mtbk-Stämmen stellt eine große globale Herausforderung dar, da eine effektive Therapie von MDR/XDR-TB Patienten unter anderem durch die begrenzte Verfügbarkeit von umfassenden Diagnoseverfahren sehr schwer ist.

Die aktuelle Studie verwendet einen standardisierten Ansatz zur Interpretation von Veränderungen im Erbgut (Mutationen) klinischer Mtbk-Stämme, die mit Arzneimittelresistenzen assoziiert sind. Die konsensgetriebene Methodik basierte auf einer umfassenden Analyse von phänotypischen und genotypischen Resistenzdaten aus schon veröffentlichten Studien. Es wurden die wichtigsten Mutationen ermittelt, die eine Vorhersage von Resistenzen gegenüber Erst- und Zweitrang Tuberkulosemedikamente erlauben. Die Ergebnisse der Studie unterstützen die derzeitige Entwicklung, molekularbiologische Verfahren werden vermehrt für die Resistenztestung eingesetzt und die Genomsequenzierung klinischer Mtbk-Stämme wird für die umfassende Resistenzvorhersage und individualisierte Therapie von MDR/XDR-TB Patienten genutzt.

„Die Bekämpfung resistenter Stämme ist entscheidend für die Beendigung der Tuberkulose-Epidemie", sagte Paolo Miotto, Forscher der Abteilung für neu auftretende bakterielle Krankheitserreger im IRCCS Ospedale San Raffaele, Mailand, und Erst-Autor der Studie. "Es besteht ein dringender Bedarf an international anerkannten Regeln für die klinische Interpretation genetischer Veränderungen in TB-Erregern. Erst ein solches Regelwerk erlaubt die eindeutige Vorhersage einer vorliegenden Resistenz gegenüber Anti-TB-Medikamenten. Die „Global Mutations List“ bringt uns diesem Ziel einen großen Schritt näher."

Das für diese Studie entwickelte Validierungssystem von resistenzassoziierten Mutationen ermöglicht eine signifikant bessere klinische Interpretation der genetischen Veränderungen im Genom von Mtbk-Stämmen. Dies bedeutet einen großen Fortschritt für die individualisierte Therapie von TB-Patienten. Aus diesem Grund wurde dieser neue Ansatz auch in die „Relational Sequencing for TB (ReSeqTB)–Plattform ((https://platform.reseqtb.org/)“, einer globalen und durch die WHO geförderte Datenbank, integriert.

„Die Verfügbarkeit einer kurierten und validierten Datenbank für die Interpretation von Resistenzmutationen ist eine wesentliche Voraussetzung für die Nutzung der Genomsequenzierung als diagnostisches Verfahren. Eine zielgerichtete individualisierte Therapie von MDR/XDR-TB Patienten wird so erst möglich.“ sagt Stefan Niemann, Leiter der Forschungsgruppe Molekulare und Experimentelle Mykobakteriologie am Forschungszentrum Borstel und des Bereichs „Tuberkulose“ des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung.

Das in die Datenbank integrierte Validierungs-System soll in Zukunft helfen, seltener vorkommende Resistenz-vermittelnde-Mutationen, neue Resistenzmutationen und Mutationen für neue bzw. neu eingesetzte Medikamente zu ermitteln. Durch Anwendung des umfassenden Resistenzmutations-Katalogs können Patienten identifiziert werden, die von einer verkürzten MDR-TB-Behandlung oder von zukünftigen optimierten, individualisierten Therapien profitieren.

Die Plattform ReSeqTB stellt die Mutationsliste öffentlich bereit. Herstellern von diagnostischen Tests wird somit ein Werkzeug an die Hand gegeben, mit dem eine schnellere Entwicklung neuer Diagnostika ermöglicht wird. Die umfassende Datenbank ermöglicht die Priorisierung bestimmter Mutationen für gezielte Analyseverfahren und liefert Interpretationsrichtlinien für Mutationen, die in Sequenzierungs-basierten Verfahren identifiziert wurden.

Zusammengefasst, ermöglichen die Ergebnisse dieser Studie eine verbesserte Interpretation bestehender molekularer Diagnoseverfahren und unterstützen die Entwicklung neuer schneller Diagnostika. Diese sind notwendig um Patienten mit arzneimittelresistenter TB zielgerichtet und effektiv mit einer individuellen Therapie behandeln zu können.

Zitat:

A standardised method for interpreting the association between mutations and phenotypic drug resistance in Mycobacterium tuberculosis Paolo Miotto, Belay Tessema, Elisa Tagliani, Leonid Chindelevitch, Angela M. Starks, Claudia Emerson, Debra Hanna, Peter S. Kim, Richard Liwski, Matteo Zignol, Christopher Gilpin, Stefan Niemann, Claudia M. Denkinger, Joy Fleming, Robin M. Warren, Derrick Crook, James Posey, Sebastien Gagneux, Sven Hoffner, Camilla Rodrigues, Iñaki Comas, David M. Engelthaler, Megan Murray, David Alland, Leen Rigouts, Christoph Lange, Keertan Dheda, Rumina Hasan, Uma Devi K. Ranganathan, Ruth McNerney, Matthew Ezewudo, Daniela M. Cirillo, Marco Schito, Claudio U. Köser, Timothy C. Rodwell European Respiratory Journal 2017 50: 1701354; DOI: 10.1183/13993003.01354-2017

Kontakt:

Prof. Stefan Niemann
Forschungszentrum Borstel – Leibniz-Zentrum für Medizin und Biowissenschaften
Parkallee 1
23845 Borstel
Telefon: 04537/188 7620

E-Mail: sniemann (a) fz-borstel.de