Forschungszentrum Borstel
Forschungszentrum Borstel

Programmbereich Asthma und Allergie

Mausmodelle des Asthma

Projekte

Das allergische Bronchialasthma ist weltweit eine der häufigsten chronisch-entzündlichen Erkrankungen und entwickelte sich aufgrund seiner hohen und immer noch steigenden Inzidenz und Prävalenz über die letzten Jahrzehnte hinweg zu einem enormen Problem für das Gesundheitswesen industrialisierter Staaten. Gemäß dem WHO-finanzierten Bericht der GINA (Global Initiative for Asthma) über die weltweite Belastung durch Asthma leiden derzeit etwa 300 Millionen Patienten jeden Alters und jeglicher Ethnizität an Asthma, wobei in Staaten wie den Australien, den USA und dem Vereinigten Königreich Inzidenzen von 10-19% erreicht werden.

Klinisch ist diese Erkrankung durch einen variablen Grad an Broncho-Obstruktion zusammen mit Husten, Engegefühl in der Brust, Kurzatmigkeit und Stenoseatmung charakterisiert, die wiederum durch die Entwicklung einer Atemwegshyperreagibilität (AHR), den strukturellen Umbau der Atemwegswand sowie eine gesteigerte Mukusproduktion hervorgerufen werden. Je nach Schweregrad des Asthmas können diese klinischen Merkmale und dabei besonders die Beeinträchtigung der Lungenfunktion eine hohe Variabilität aufweisen. Davon unabhängig entsteht der komplexe Phänotyp des allergischen Bronchialasthmas auf dem Boden einer chronischen Entzündung der Atemwege.

Milden bis moderaten Asthmaformen liegt meist eine klassische allergische Immunantwort zugrunde, bei der T-Helferzellen des Typs II (TH2) eine wichtige Rolle bei der Regulation der Entzündung spielen. Nach Allergenkontakt steuern sie die allergische Immunantwort indem sie ein charakteristisches Profil an Zytokinen, Chemokinen und Wachstumsfaktoren produzieren, während eosinophile Granulozyten als typische Effektorzellen dieser Entzündungsreaktion dienen. Die Produkte der eosinophilen Granulozyten, wie z.B. zytotoxische Proteine oder Enzyme sind in die Entwicklung einer AHR involviert und verursachen deutliche Schäden des körpereigenen Atemwegsgewebes, was wiederum Reparaturprozesse induziert. Demgegenüber scheint die Entzündungsreaktion, die dem schweren Asthma bronchiale unterliegt, deutlich komplexer zu sein, schließt sie doch die massenhafte Infiltration von neutrophilen Granulozyten sowie das Vorhandensein von verschiedenen Leukozyten (z.B. NK-Zellen) ein, die das entzündungsfördernde Zytokin Interleukin (IL) 17 produzieren.

Die Mechanismen, die der Aggravierung des Phänotyps von milden bzw. moderaten bis hin zu schweren Asthmaformen zugrunde liegen, sind derzeit kaum verstanden. Akuet Verschlechterungen einer bestehenden Asthmaerkrankung – sogenannte Exazerbationen – repräsentieren ein typisches Charakteristikum des Bronchialasthmas und werden zumeist durch virale oder bakterielle Infektionen der Atemwege hervorgerufen. Diese führen zunächst zu einer deutlichen Verstärkung der Atemwegsentzüdung und darauf aufbauend zu einer verstärkten Mukusproduktion sowie einer verschlechterten Lungenfunktion. Interessanterweise zeigen auch akute Exazerbationen einen massiven Influx von neutrophilen Granulozyten und IL-17-produzierenden Leukozyten und ähneln in dieser Beziehung schweren Asthmaformen. Wie diese Zellen in die Lunge kommen bzw. sich dort differenzieren und welche Rolle sie innerhalb des Entzündungsprozesses spielen, mit diesen Fragen beschäftigt sich die Forschungsgruppe.

Eventuell könnte die Balance zwischen generell entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Mediatoren von entscheidender Bedeutung für das Verständnis dieser Prozesse sein. So zeigen klinische Studien deutlich, dass pro-inflammatorische Botenstoffe wie der Interleukin 17, Tumornekrosefaktor α (TNF-α), das Interleukin 1β (IL-1β) und IL-6 sowie Wachstumsfaktoren wie der granulocyte-macropahge colony stimulating factor (GM-CSF), Neurotrophine oder der vascular-endothelial growth factor (VEGF) in größeren Mengen in der Lunge von Asthma-Patienten gebildet wird, während die Produktion anti-inflammatorischer Mediatoren wie dem IL-10 oder vor kurzem entdeckten Mitgliedern der IL-1-Zytokin-Familie wie dem Interleukin 37 (IL-37) deutlich erniedrigt ist. Solche Botenstoffe sind nicht unbedingt typisch für eine spezielle Immunantwort, sondern verstärken generell alle Arten von Entzündung, indem sie den Transkriptionsfaktor nuclear factor κB (NF- κB) aktivieren. Dies scheint letztlich zu einem permanenten Übergewicht an entzündungsfördernden Mediatoren zu führen, das die gegenregulierenden Regelkreise überwältigt und damit eine Umgebung erschafft, die erst eine akute Verschlechterung bzw. Chronifizierung der Entzündungsreaktion erst erlaubt.

Diese Arbeitsgruppe erforscht eben diese Regelkreise der Atemwegsentzündung, um diese zu verstehen und auf Basis dessen neue Therapieziele zu identifizieren. Dabei spielen die Entwicklung und Nutzung passender Mausmodelle, die die verschiedenen Situationen einer Asthmaerkrankung widerspiegeln, eine gewichtige Rolle. Momentane Projekte sind:

  • Virus-induzierte, akute Exazerbationen des allergischen Asthmas
  • Die Rolle von IL-17-produzierenden NK-Zellen bei der Aggravierung des allergischen Asthmas
  • Die Effekte des α-Melanozyten-stimulierenden Hormons und seines Rezeptorsystems innerhalb der Immunpathogenese des allergischen Asthmas
  • Die Aufschlüsselung der Funktion und des Wirkmechanismus‘ von IL-37 innerhalb der Asthma-Pathogenese