Forschungszentrum Borstel
Forschungszentrum Borstel

Programmbereich Asthma und Allergie

Angeborene Immunität

Projekte

Die FG Angeborene Immunität beschäftigt sich insbesondere mit Fragestellungen zur Aktivierung des angeborenen Immunsystems und dem daraus resultierenden Crosstalk mit dem adaptiven Immunsystem. Hierbei werden vor allem Fragestellungen untersucht, die sich mit dendritischen Zellen (DCs) und dem Atemwegsepithel beschäftigen und thematisch im Bereich Allergieprävention und -initiierung angesiedelt sind.

Zum Thema Allergieprävention untersuchen wir seit mehreren Jahren die molekularen Mechanismen, mit denen verschiedene aus Kuhställen isolierte Bakterien einen Schutz vor Asthma und allergischen Entzündungsreaktionen vermitteln. Wir konnten in verschiedenen Modellen zeigen, dass die protektive Wirkung der untersuchten Bakterien auf der Aktivierung unterschiedlicher zellulärer Signalwege beruht. In diesem Zusammenhang scheint das Zusammenspiel der durch die Bakterien individuell hervorgerufenen Aktivierungsmuster von entscheidender Bedeutung zu sein, da immer deutlicher wird, dass eine erhöhte Diversität der mikrobiellen Exposition auch zu einem gesteigerten Schutz beiträgt. Ein zentrales Projekt untersucht daher, inwieweit synergistische bzw. solche Aktivierungsvorgänge, die erst durch das Zusammentreffen unterschiedliche Bakterienspezies ausgelöst werden, eine Erklärung für diese Diversitätsbefunde sein können.

Während Bakterien und ihre Bestandteile seit langer Zeit Gegenstand immunologischer Untersuchungen sind, ist die Erforschung des immuno-modulatorischen Potentials von Archaeen noch nicht sehr weit fortgeschritten. Obwohl Archaeen morphologisch sehr große Ähnlichkeit mit Bakterien haben, unterscheiden sie sich signifikant von diesen, bspw. in Bezug auf die biochemische Zusammensetzung ihrer Zellhülle. In den letzten Jahren konnte durch die intensive Nutzung molekularbiologischer Methoden in Mikrobiomstudien gezeigt werden, dass verschiedene archaelle Spezies – nicht zuletzt aufgrund ihrer einzigartigen Stoffwechseleigenschaften –  einen essentiellen Bestandteil der humanen Mikrobiota bilden. In den vergangenen Jahren konnten wir nachweisen, dass Archaeen spezifisch mit Komponenten des humanen Immunsystems interagieren und somit einen Einfluss auf die Immunhomöostase haben könnten. Daher erforschen wir in diesem Projekt nun  die molekularen Grundlagen der Interaktion von Mukosa-assoziierten methanoarchaellen Stämmen (z.B. M. smithii und M. stadtmanae) mit humanen Immunzellen (insbesondere DCs) sowie verschiedener Epithelzellen, um beteiligte Moleküle auf Seite der Archaeen und aktivierte Signalwege in humanen Immunzellen zu identifizieren.

Abbildung 1

Allergene bzw. sensibilisierende Substanzen kommen mit wenigen Ausnahmen in allen Stoffgruppen vor und sind in den unterschiedlichsten Organismen, wie etwa Pflanzen, Pilzen, Gliederfüßern oder Säugetieren präsent. Funktionell gehören sie den unterschiedlichsten Gruppen an; es gibt eine Vielzahl von Enzymen wie Proteasen, Carbohydrasen und Ribonukleasen aber auch Lipid- oder Eisentransportmoleküle und somit kommt ihnen oft auch eine regulatorische Bedeutung zu. Ein weiterer Schwerpunkt unserer Forschungsgruppe im Rahmen des „Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL)“ befasst sich daher mit der Frage, inwiefern diese Allergene selbst durch Aktivierung des angeborenen Immunsystems zur Entstehung und Modulation von Allergie und Asthma beitragen.

Carbon Black (Ruß) ist in den letzten Jahren eines der wichtigsten industriellen Kohlenstoffprodukte geworden und ist durch die Verwendung in der Kunststoffindustrie, in Druckerfarben, Tonern und Autoreifen allgegenwärtig. Als wichtigster Bestandteil des sog. „Feinstaubs“ sind Carbon Black Nanopartikel (CBNP) in der Lage tief in die Lunge einzudringen und dort Entzündungsreaktionen hervorzurufen oder bestehende Entzündungen zu verstärken. Aus diesem Grund beschäftigen wir uns neben dem direkten Einfluss dieser Partikel auf Lungenfunktion und Entzündungsvorgänge ebenfalls mit der Frage, inwieweit eine Kombination von CBNP und Allergenen die jeweilige Wirkung (Toxizität vs. Immunogenität) beeinflusst.

In den oben erwähnten Projekten arbeiten wir hauptsächlich im Humansystem und untersuchen Aktivierungsabläufe in dendritischen Zellen und dem Atemwegsepithel. Die Bedeutung des Atemwegsepithels hat dabei in den letzten Jahren stark zugenommen, und viele Kommunikationswege zwischen Atemwegsepithel und dendritischen Zellen, aber auch Mastzellen und T-Zellen sind bisher nicht gut verstanden. Diese Untersuchungen finden in zunehmend komplexer werdenden Zellkultursystemen (z.B. 3D Air-liquid interface Atemwegsepithel-dendritische Zellen Kokultur) statt, wobei wir nicht nur Aktivierungsparameter wie differentielle Genexpression und die Freisetzung von Mediatoren bestimmen wollen, sondern auch die direkten Wechselwirkungen zwischen den Zellen durch z.b. konfokale Mikroskopie darstellen möchten.

Abbildung 2

Drosophila


Für das Verständnis der molekularen Grundlagen, die zur Pathogenese von Lungenerkrankungen beitragen, sind Tiermodelle von zentraler Bedeutung, dabei hat sich insbesondere die Taufliege Drosophila melanogaster als ein hervorragendes Modell erwiesen. Drosophila verfügt über ein sehr einfach aufgebautes, dem Menschen in Funktion und Physiologie dennoch überaus ähnliches Atemwegssystem, das eindrucksvolle „Ganztier-in vivo-Analysen“ ermöglicht. Des Weiteren macht das Fehlen eines adaptiven Immunsystems bei einer gleichzeitigen evolutionären Konservierung des angeborenen Immunsystems die Taufliege zu einem idealen Werkzeug für unsere Zwecke.

In unserer Arbeitsgruppe befassen wir uns mit der Klärung grundlegender Prozesse der Krankheitsentstehung und der Pathogenese der drei gewichtigsten nicht-infektiösen Erkrankungen der Atemwege unserer Zeit: Asthma bronchiale, COPD (chronic obstructive pulmonary disease) und Lungenkarzinom. Asthma und COPD sind entzündliche Atemwegserkrankungen, die mit Veränderungen der Gewebsarchitektur (remodelling) einhergehen. Durch Manipulation unterschiedlicher Signalwege in den Atemwegsepithelzellen gelingt es uns, phänotypische Veränderungen der gesamten Atemwegsstruktur der Drosophila-Larve zu induzieren, die jenen bei schweren Formen des Asthmas und der COPD gleichen. Diese „Krankheitsmodelle“ nutzen wir um die genetischen und zellbiologischen Hintergründe zu analysieren, die die dramatischen Veränderungen der Gewebsstruktur (Ana-, Meta- und Hyperplasie) sowie die epithelialen Entzündungsprozesse steuern.
In einem weiteren Projekt, das durch eine Förderung der Else-Kröner-Fresenius-Stiftung ermöglicht wird, befassen wir uns mit der Modellierung von  „Lungentumoren“ in den Atemwegen von Drosophila melanogaster. Wir wollen hierbei die genetischen Grundlagen der Entstehung von Lungenkarzinomen genauer klassifizieren, um neue potentielle Ansätze für gezielte/personalisierte Therapiewege zu finden.

Abbildung 3