Forschungszentrum Borstel
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Programmbereich Asthma und Allergie

Biochem. Immunologie

Projekte

Die Laborgruppe Biochemische Immunologie beschäftigt sich mit der Interaktion von Zellen der angeborenen Immunität in deren Bedeutung in der Regulation von entzündlichen und allergischen Prozessen. Einen besonderen Schwerpunkt stellen dabei die Wechselwirkungen zwischen Mastzellen, Granulozyten und Thrombozyten und deren Produkten dar, welche vor dem Hintergrund ausgewählter Krankheitsbilder auf molekularer, biochemischer und zellulärer Ebene untersucht werden. Unsere Gruppe arbeitet gegenwärtig an drei zentralen Projekten:

Allergie

Die Rolle und Funktion von Mastzellen im Immunsystem ist bis heute in weiten Bereichen ungeklärt. Mastzellen sind in der Lage eine große Anzahl verschiedener proinflammatorischer Mediatoren freizusetzen, die an einer Vielzahl unterschiedlicher chronischer und akuter entzündlicher Vorgänge beteiligt sind. Es ist inzwischen allgemein akzeptiert, dass die ausschließliche Untersuchung dieser Zellen selbst zum Verstehen ihrer Bedeutung und Funktion nicht ausreicht. Vielmehr erscheint es notwendig, die Rolle der Mastzellen in Abhängigkeit von ihrem zellulären Kontext zu klären. Wurde das allergische Asthma bis vor kurzem noch als eosinophile Atemwegsentzündung verstanden, welche als Ursache für die asthmatischen Dysfunktionen der Lunge galt, ist dieser Zusammenhang nach neuesten Erkenntnissen nicht mehr haltbar. Nach unseren Vorstellungen könnte hier  die potentielle Wechselwirkung von Mastzellen mit neutrophilen Granulozyten  von herausragender Bedeutung sein. In dem von uns in Zusammenarbeit mit der Laborgruppe Biologische Chemie  gemeinsam durchgeführten Projektes des SFB/Transregio TR22 (www.allergie-lunge.de) untersuchen wir gegenwärtig die Rolle von Mastzellen als zentrale Regulatoren der Rekrutierung und Aktivierung von Neutrophilen in der allergisch entzündeten Lunge. Die wechselseitige Aktivierung dieser Zellen könnte eine Schlüsselfunktion in der strukturellen und funktionellen Veränderung der Atemwege besitzen.

Entzündungsprozesse an der Grenzfläche zwischen Vaskulatur und Gewebe

Entzündliche Prozesse stehen unter der ständigen Kontrolle sowohl durch pro- als auch antiinflammatorische Mechanismen. Eine wesentliche Rolle an diesen komplexen Wechsel¬wirkungen kommt verschiedenen Populationen mononukleärer Phagozyten zu. Neben dendritischen Zellen beteiligen sich sowohl proinflammatorische Makrophagen als auch entzündungshemmende, sogenannte alternativ aktivierte und deaktivierende Makro¬phagen, an der Regulation. Zur Differenzierung dieser Zellen aus Blutmonozyten bedarf es neben direkter Zell-Zellinteraktion auch der Anwesenheit einer Reihe von regulato¬rischen Zytokinen. In diesem Projekt gehen wir der Frage nach, wie in der Vasku¬latur solch distinkte Populationen von Makrophagen mit spezifischen regulatorischen Funktionen entstehen können. Diese Frage erscheint physiologisch besonders relevant, da während eines akuten entzündlichen Prozesses in diesem Kompartiment zumindest zu Be¬ginn ein entsprechendes Zytokinmilieu nicht zur Verfügung steht. Wir gehen dabei von der Annahme aus, dass das Zusammenwirken von definierten Zytokinen aktivierter Mastzellen und dem thrombozytären Chemokin CXCL4 (Plättchenfaktor 4, PF4) eine spezifische Programmierung von Mono¬zyten und Makrophagen ermöglicht.
Neben den Untersuchungen der biologischen Wirkung von CXCL4 auf verschiedenen Zielzellen beschäftigen wir uns im Rahmen eines Projektes im SFB415 (www.sfb415.uni-kiel.de) schwerpunktmäßig mit der Aufklärung der Struktur des CXCL4-Rezeptors und der durch diesen Rezeptor vermittelten Signaltransduktion. 

Autoimmunität gegen Typ-VII Kollagen

Im Rahmen des kürzlich etablierten Exzellenzclusters „Inflammation at Interfaces“ (www.inflammation-at-interfaces.de) arbeiten wir mit anderen Arbeitsgruppen des „Integrative Research Networks H“ an dem Krankheitsbild der Epidermolysis bullosa acquisita (EBA). Bei dieser Autoimmunerkrankung werden Antikörper gegen das körpereigene Typ VII Kollagen gebildet, welche zu einer chronischen, systemischen Blasenbildung der Haut führen. Neutrophile und deren Produkte, wie beispielsweise Proteasen und Sauerstoffradikale, konnten als zentrale Vermittler der Gewebsschädigung identifiziert werden. Gegenwärtig sind jedoch weder die Mechanismen bekannt, die zu einer Aktivierung der Granulozyten führen, noch diejenigen, die eine lebenslange Aufrechterhaltung  der Entzündung bedingen. Ähnlich der Situation in der chronisch entzündeten Lunge, vermuten wir eine durch Mastzellen initiierte Rekrutierung und Aktivierung von Neutrophilen in die entzündete Haut. In der wechselseitigen Interaktion aktivierter Granulozyten mit Mastzellen wiederum könnte ein Mechanismus der Chronifizierung der Erkrankung bestehen.