Forschungszentrum Borstel
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Programmbereich Infektionen

Infektionsimmunologie

Projekte

Th1/Th17-induzierte Formation schützender Granulome

Interferon-gamma (IFN-γ) und Interleukin (IL)-17A sind die beiden Leitzytokine einer T Helfer (Th)1 bzw. einer Th17 Immunantwort, welche von kritischer Bedeutung für den Schutz gegen intrazelluläre Pathogene sind. Wie wir bereits gezeigt haben, sind Mäuse, denen IL-23 oder IL-17A fehlen, empfänglich gegenüber einer Infektion, so dass eine IL-23-abhängige Th17 Reaktion einen wichtigen Arm der schützenden Immunantwort darstellt (Hölscher 2001 J Immunol 167:6957; Schulz 2008 Int Immunol 20:1129; Werninghaus 2009 J Exp Med 206:89; Hernandez 2015 Nat Immunol). Auf der anderen Seite sind Th17 Zellen essentiell an der Entwicklung von chronischen Entzündungskrankheiten beteiligt, welche von T Effektor Zellen vermittelt werden. Zum Beispiel befördern Th17 Zellen die Pathogenese zahlreicher entzündlicher und autoimmuner Erkrankungen (Hölscher 2005 Curr Opin Investig Drugs 6:489; Paus 2009 J Am Soc Nephrol 20: 969; Gelderblom 2012 Blood 120: 3793).  Diese Bedeutung als „zweischneidiges Schwert“ wird besonders deutlich durch unsere Studien in IL-27 Rezeptor-alpha (Rα)-defizienten Mäusen. In diesen Tieren resultiert eine erhöhte Entzündungsreaktion auf die Infektion mit Mtb in eine deutlich bessere Kontrolle des mykobakteriellen Wachstums, führt aber auch zu immunopathologischen Effekten und einen frühzeitigen Tod (Hölscher 2005 J Immunol 167:6957). 

Wir können nun belegen, dass diese gegensätzlichen Effekte exklusiv durch eine erhöhte Expression von IL-17A induziert werden. Dennoch ist von entscheidender Bedeutung, dass die Überproduktion von IL-17A zur Formation von hoch strukturierten „schützenden“ Granulomen führt (Abb. 2). Der genaue Mechanismus, wie diese Granulome durch IL-17A geformt werden, ist zurzeit noch unklar. Berücksichtigt man generell, dass eine erhöhte IL-17A Produktion eine schützende Immunantwort fördert, mag eine kontrollierte Steigerung der Expression dieses Zytokins oder nachgeschalteter Effekte ein immunmodulatorischer Ansatz einer Wirts-gerichteten Therapie darstellen. Weiterführende Analysen von regulatorischen und von IL-17A-abhängigen Zell-spezifischen Mechanismen, welche einen protektiven Effekt vermitteln, sind hierzu notwendig. Referenzen: Sodenkamp 2011 Eur J Cell Biol 90:505;  Sodenkamp 2012 Immunobiol 217:996; Heitmann 2013 Immunobiol 218:506; Erdmann 2013 Immunobiol 6:910; Behrends 2013 PLoS One 8:e57379; Berod 2014 PLoS One 9:e102804; Böhme 2016 Immunol; Erdmann 2016 Sci Rep.

Abbildung 2. Schützendes IL-17A-abhängiges Granulom


Th2-vemittelte Bildung zerstörender Granulome

Faktoren, welche den Verlauf einer Infektion mit Mtb beeinflussen, sind bis jetzt nicht ganz verstanden. Ein Grund hierfür ist, dass es kein manipulierbares Mausmodell gibt, welches die Pathologie von Granulomen in TB Patienten widergibt: zentral nekrotisierende Läsionen, eine strikte Trennung des nekrotischen Zentrums vom umliegenden Lungengewebe durch eine Kollagenkapsel, Schaummakrophagen unterhalb dieser Kapsel und ein niedriger Sauerstoffpartialdruck (Hypoxie). Da diese Lipid-haltigen Schaummakrophagen und die mit der Nekrose verbundene Hypoxie vermutlich zentrale Faktoren darstellen, welche für die Pathogenese der post-primären TB und letzten Endes damit auch für die Verbreitung und den Erfolg von Mtb verantwortlich sein könnten, hat die Forschungsgruppe Infektionsimmunologie ein Mausmodell entwickelt, in dem die Infektion mit Mtb zu zentral nekrotisierenden Granulomen führt , welche sehr gut mit der Pathologie der menschlichen TB vergleichbar ist (Abb. 3). In diesen IL-13-überexprimierenden (tg) Mäusen, sind Arginase-1-exprimierende sog. alternative aktivierte Makrophagen, welche von uns zuvor als Wirtstellen definiert worden sind, welche das Wachstum von Pathogenen fördern (Herbert 2004 Immunity 20:623, Hölscher 2006 J Immunol 176:1115, Schreiber 2009 J Immunol 183:1301), an der Ausbildung der typischen Pathologie mit zentraler Nekrose, der Kollagenkapsel und Schaummakrophagen beteiligt. Weil IL-13 über den IL-4 Rezeptor-alpha (α) Signale weiterleitet, haben wir genetische Analysen in Menschen durchgeführt und eine Mutation in diesem Rezeptor gefunden, welcher mit dem Grad der Pathologie in TB Patienten verbunden ist. Diese genetischen Assoziationsstudien belegen erneut, dass IL-13/IL-4Rα-abhängige Mechanismen an der Ausbildung der Gewebepathologie in der humanen TB beteiligt sind. Da die Pathologie in Mtb-infizierten IL-13tg Mäusen viele Charakteristika der post-primären TB im Menschen aufweist, stellen diese Tiere ein ideales Modell dar, mit dem man die Pathogenese der Krankheit studieren und Faktoren bestimmen kann, welche diese beeinflussen. References: Heitmann 2014 J Pathol; Hölscher 2016 Mediators Inflamm; Herrtwich 2016 Cell.

Abbildung 3. IL-13/IL-4Rα-induzierte zerstörendes, zentral nekrotisierendes Granulom


Evaluation von Antibiotika in optimierten präklinischen Modellen

Antibiotika-resistente Mtb stellen eine große Bedrohung der globalen Kontrolle der TB dar und neue Therapeutika sind dringend notwendig. Die Medikamenten-Entwicklung gegen multi-drug-resistent (MDR)-TB benötigt eine präklinische Evaluation in optimierten Tiermodellen, welche die pathobiologischen Aspekte der humanen TB berücksichtigen. Im Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) hat die Forschungsgruppe Infektionsimmunologie in Kollaboration mit andern Forschern eine präklinische Teststation eingerichtet (TTU-TB “New Drugs and Regimen”), welche vorhandene Modelle zur in vitro und in vivo Evaluierung von Antibiotika weiterentwickelt, um Substanzen oder therapeutische Maßnahmen für die spätere Verwendung im Menschen hinsichtlich ihrer anti-mykobakteriellen Wirkung zu überprüfen. Ein wichtiger Aspekt der DZIF Infrastruktur TTU-TB „MycoDrug and Trials“, welcher von der Forschungsgruppe Infektionsimmunologie behandelt  wird, ist die Weiterentwicklung des Tiermodells der IL-13tg Mäusen (siehe oben) zur in vivo Analyse von anti-mykobakteriellen Substanzen unter den physiologischen Bedingungen der Pathologie der post-primären TB. Basierend auf proof of principle Studien mit Standard Antibiotika, werden IL-13tg Mäuse als „menschenähnliches“ präklinisches Modell eingesetzt, um die Wirkung neuer Antibiotika unter physiologischen Bedingungen zu untersuchen.