Programmbereich Chronische Lungenerkrankungen

Immunologie und Zellbiologie

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Projekte

Leibniz-Gemeinschaft "ImmunoPROteasomes in LUNG health and disease"

In this project, we explore the possibility that the inducible nature of the immunoproteasome is exploited by the cell to enable dynamic adaptation of 20S proteasome function as part of an evolutionary conserved immune and stress response. This concept proposes a broad role for the immunoproteasome in immune and stress signaling, which we will systematically explore. In particular, we aim to understand whether standard, immuno- and the various types of mixed proteasomes have distinct functions e.g. by localizing to distinct cell types or subcellular sites, degrading different substrates, or by interacting with defined proteasome regulators. Solving these questions is key for a detailed understanding of the function of immunoproteasomes in health and disease. It will pave the way for validation of the immunoproteasome as a therapeutic target allowing specific inhibition of single or multiple immunoproteasome subunits in disease with novel specific immunoproteasome inhibitors that are currently being developed.

BMBF: Alternative Proteasom-Komplexe als Taget für die Lungenkrebstherapie

Lungenkrebs ist eine tödliche Erkrankung mit einer mittleren Überlebensrate von nur 5 Jahren. Trotz einiger Fortschritte in der Behandlung von Lungentumoren, sind dringend neue und innovative Therapieansätze notwendig. In unserem Forschungsvorhaben wollen wir ein völlig neuartiges Wirkprinzip als therapeutischen Ansatz validieren, neue Inhibitoren des invasiven Lungentumorwachstums identifizieren und auf ihre Wirksamkeit im Tiermodell testen. Damit verbunden ist die ökonomische Verwertung dieser Inhibitoren entlang der pharmazeutischen Wertschöpfungskette. Bei dem neuen Wirkprinzip handelt es sich um den Regulator PA200, welcher den Abbau bestimmter Eiweißmoleküle in der Zelle durch das Proteasom steuert. PA200 ist in Lungentumoren hochreguliert, was mit einem verschlechterten Überleben der Patienten korreliert. Die genaue Funktion von PA200 in der Zelle soll hier untersucht werden. Auch soll die Struktur des PA200/Proteasom Komplexes aufgeklärt werden, um gezielt inhibitorische Wirkstoffe zu identifizieren, welche dann im Detail in Zellen, Tiermodellen und Lungentumoren von Patienten validiert werden.

DFG/ANR: Die Rolle des Proteasomaktivators PA200 in der Myofibroblastendifferenzierung und der pulmonalen Fibrose

Die Idiopathische Pulmonale Fibrose (IPF) ist eine tödliche Erkrankung, für die es keine effektiven Therapieansätze gibt. Die Entwicklung neuer Therapieansätze ist somit dringend erforderlich. Die Pathogenese der IPF kann als überschießende Wundheilungsreaktion auf die Beschädigung des Lungenepithels durch Umweltreize angesehen werden. Dies mündet in einer unkontrollierten Aktivierung von Myofibroblasten, welche große Mengen extrazellulärer Matrix produzieren, die zur Vernarbung des Lungengewebes beitragen. Das Proteasom ist ein zentraler Protein-Qualitätskontroll-Mechanismus der Zelle. Eine Fehlfunktion des Proteasoms wird als neuer Pathomechanismus der IPF diskutiert. Die Anwendung katalytischer Proteasominhibitoren bei IPF Patienten wird jedoch durch die toxischen Nebeneffekte der Inhibitoren beschränkt. Die Hemmung einzelner proteasomaler Komplexe hingegen, erlaubt es zielgerichtet und damit weniger toxisch mit dem Proteinabbau zu interferieren. Unser Projekt zielt auf die Validierung von alternativen PA200/Proteasomkomplexen als therapeutisches Target bei pulmonaler Fibrose.