Klinische Infektiologie
Wir möchten die Prävention, Diagnostik und Therapie von pulmonalen Infektionskrankheiten (Tuberkulose, Erkankungen durch nicht-tuberkulöse Mykobakterien und der chronischen pulmonalen Aspergillose) substantiell verbessern und wissenschaftliche Fortschritte in die klinische Praxis übertragen.
DZIF (Deutsches Zentrum für Infektionsforschung)
- DZIF Clin TB
- DZIF Biomarkerforschung
- DZIF Eastern European Study Site (EESS)
- DZIF MD Projekte:
- Unmask TB
- Nachweis von Mycobacterium tuberculosis aus Atemschutzmasken bei Erwachsenen mit Lungentuberkulose
- Vorhersage des Ansprechens auf eine Tuberkulosebehandlung auf der Grundlage prospektiv erhobener Daten aus einem klinischen Referenzzentrum in Deutschland
Exzellenzcluster Precision Medicine in Chronic Inflammation (PMI)
- Individualisierte Therapie von chronischen Lungeninfektionen
EU-Projekte
- ClicTB: Novel Clinical Candidates for TB (EDCTP)
- Stool4TB (EDCTP)
- UNITE4TB: Acadamia and industry united innovation and treatment for tuberculosis
TBnet-Projekte
- TBnet e. V.
- TBnet study #XX200_04-Management der XDR-Tuberkulose in Europa
- TBnet study #54 – Untersuchung eines neuen IGRAs bei immundefizienten Individuen
- TBnet study #XX200_03 - Verwendung hepatoprotektiver Medikamente als unterstützende Therapie der Tuberkulose in Europa
- TBnet study #x – Consensus Statements on the management of TB in migrants in Europe
In-house Studien
- Auswirkungen der Sputum-basierten und sequenzgesteuerten individualisierten Therapie auf die Behandlungsergebnisse bei arzneimittelresistenter TB (T3 Studie)
- TB-Datenbank
- Biografie von Carl Flügge
- Komplikationsrate bei ambulanter parenteraler antimikrobieller Therapie bei einer Infektion mit M. tuberculosis
Borstel-Baylor Zusammenarbeit
- Analyse von Spurenergebnissen aus dem Stuhl für die Diagnose von Tuberkulose
- CHIPS-TB22
- Bedeutung von tNGS in eSwatini
- Siyakhula
- INSIGHT
- TB Gaps
Über die klinische Infrastruktur (ClinTB) für die Tuberkuloseforschung im Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) wird die Klinische Infektiologie seit 2013 für die Entwicklung und Umsetzung neuer wissenschaftlicher Methoden zur Verbesserung der Patientenversorgung, Fort- und Weiterbildung und Entwicklung von klinischen Leitlinien gefördert.
Die Universität zu Lübeck und das Forschungszentrum unterstützen seit 2014 das DZIF mit der Einrichtung der W3 Professur für Respiratory Medicine & International Health.
Unser Labor umfasst ca. 100 m2 moderne Infrastruktur zur molekularbiologischen und immunologischen Analytik. Es bestehen enge Kooperationen zum nationalen Referenzlabor für Mykobakterien und anderen wissenschaftlichen Laboren auf unserem Campus.
Das Spektrum der klinischen Forschung erstreckt sich von der Prävention über die Diagnostik zur Therapie. In grundlagenwissenschaftlichen Arbeiten untersuchen wir Mechanismen zur Resistenz und Empfänglichkeit gegenüber Infektionen mit Mycobacterium tuberculosis und wir entwickeln Methoden, um die Diagnostik der Tuberkulose zu verbessern und um Vorhersagen auf das Therapieansprechen zu machen. Gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen anderer Kliniken, Universitäten und Forschungsinstituten führen wir nationale und internationale Kohortenstudien durch, um in verschiedenen Populationen das Risiko für die Entwicklung einer Tuberkulose zu quantifizieren und um diagnostische Verfahren zu evaluieren, welche die Entwicklung einer aktiven Tuberkulose vorhersagen sollen.
Wir beteiligen uns an internationalen Projekten zur Entwicklung neuer Tuberkulosemedikamente und zur Identifizierung und Evaluierung von Biomarkern, die ein Therapiemonitoring und ggf. eine individualisierte Therapiedauer ermöglichen sollen.
In enger Zusammenarbeit mit Kolleginnen und Kollegen anderer Forschungsgruppen am FZB entwickeln wir Methoden für eine personalisierte Medizin der Tuberkulose. Informationen über Mutationen im Genom von Mycobacterium tuberculosis, Ergebnisse differenzierter Antibiotikaresistenzbestimmungen der Erreger und Analysen von Antibiotikakonzentrationen im Blut der Patienten setzen wir in maßgeschneiderte Therapien um. Wir koordinieren europaweite observierte Kohortenstudien, mit dem Ziel das Management der multiresistenten Tuberkulose (MDR-TB) zu verbessern.
Neben den klinischen Aspekten interessieren uns die sozialmedizinischen Umstände, welche zu Unterschieden in der Versorgungsqualität von Tuberkulosepatienten und Gesundheits-assoziierter Migration durch Tuberkuloseerkrankungen innerhalb Europas führen.
In der Tuberkuloseforschung setzten wir auf Kooperationen mit internationalen Forschungsnetzwerken, wie der Tuberculosis Network European Trialsgroup (TBnet), der Collaborative Group for the Meta-Analysis of Individual Patient Data in MDR-TB treatment sowie in EU-geförderten Projekten, aktuell ClickTB (EDCTP), Stool4TB (EDCTP) und dem Unite4TB Konsortium.
Mit einer Gruppe von erfahrenen Ärztinnen und Ärzten führt unserem Team jedes Jahr ca. 700 dokumentierte Telefonberatungen (TBinfo: 04537 188 0) rund um die Tuberkulose und um Infektionen mit Nicht-tuberkulösen Mylobakterien durch.
Zu den regelmäßigen Fort- und Weiterbildungsveranstaltungen gehört der „Kursus Klinische Tuberkulose“, der jeweils zum Ende des Frühlings in Borstel stattfindet (Anmeldungen über 04537 188 7080). Der Kurs kombiniert state-of-the-art Vorträge zum Management der Tuberkulose mit einem Update über wichtige Neuigkeiten und enthält internationale Schwerpunktthemen. Alle drei Jahre findet der Kurs für internationales Publikum auf Englisch statt.
Wir sind regelmäßig an der Erstellung nationaler und internationaler Empfehlungen, Leitlinien und Übersichtsarbeiten zur Tuberkulose, Erkrankungen durch nicht-tuberkulöse Mykobakterien und pulmonaler Mykosen beteiligt und sind in Beratergremien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und von Ärzte ohne Grenzen (MSF) vertreten.
Mit dem Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf besteht eine enge Kooperation in der Lehre und klinischen Forschung.
Die Diagnose von Tuberkulose basiert hauptsächlich auf der Erkennung von Krankheitserregern, am häufigsten in Sputumproben von Patientinnen und Patienten. Zusätzliche Methoden ermöglichen die Erkennung in anderen Patientenproben, insbesondere bei Patientengruppen wie Kindern, die Schwierigkeiten haben, Sputum zu produzieren. Die Diagnose von Tuberkulose kann zum Zeitpunkt verschiedener Stadien des Krankheitsverlaufs erfolgen: Erst bei schwerer Krankheitsmanifestation oder aber auch bereits im Anfangsstadium der Erkrankung. Die bakterielle Last, die bisher ein Schlüsselfaktor bei der Infektionsdiagnose ist, variiert entsprechend. Diagnosen, die auf bakteriellen Komponenten basieren, sind stark von der bakteriellen Last abhängig, was die Erkennung in den frühen Stadien der Krankheitsentwicklung erschwert. Eine frühzeitige Diagnose könnte potenziell die Dauer der Therapie verkürzen. Darüber hinaus könnten alternative oder zusätzliche Methoden, die auf der Erkennung von Krankheitserregern basieren, klinische und immunologische Daten einbeziehen und zu einem frühen und stratifizierten Therapieansatz führen. Unsere Gruppe hat unter der Leitung von Dr. Maja Reimann mehrere Genexpressions-Signaturen zur Diagnose von TB identifiziert. Allerdings geben keine der diagnostischen Methoden, die auf der Erkennung von Erregern basieren, klare Informationen über den Schweregrad der Krankheit. Andererseits wurde bisher keine Korrelation zwischen Genexpression und bakterieller Last entwickelt.
Eine optimierte Kombination einfacher Tests sollte die Diagnose von TB unabhängig vom Krankheitsfortschritt ermöglichen. Diese Kombination von Tests sollte Methoden zur Erkennung und Quantifizierung von Pathogenen sowie wirtsspezifische Variablen (klinische und intrinsische immunologische Parameter) umfassen, die nicht nur die frühe Diagnose ermöglichen, sondern auch eine Bewertung der Krankheitsschwere vor Beginn und während des Verlaufs einer individualisierten und stratifizierten Therapie sowie die Vorhersage eines rückfallfreien Therapieendes ermöglichen.
Unsere aktuellen Ansätze sind die folgenden:
- Entwicklung von Modellen mit Hilfe von RNA Sequenzierungen, um individuelle Endzeitpunkte für antituberkulöse Therapien vorherzusagen
- Untersuchung von epigenetischen und genetischen Korrelationen mit unterschiedlichen Immunantworten von Tuberkulosepatienten
- Multiparameter-Charakterisierung von Immunantworten in Tuberkulosepatienten unter Verwendung von blutbasierter Durchflusszytometrie und Immunassays sowie Einzelzell-RNA-Analysen zur Untersuchung von Biomarker-Kandidaten
- Untersuchung mykobakterielle Komponenten wie der DNA in Aerosolen sowie DNA und der LAM in Urin zur Überwachung der Therpieeffizienz
Die Diagnose der pädiatrischen Tuberkulose ist von großer Bedeutung, da die unspezifischen Symptome bei Kindern eine große Herausforderung darstellen. Eine rechtzeitige Diagnose ermöglicht eine prompte Behandlung und verringert das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko.
Innovationen in der pädiatrischen Tuberkulosediagnostik sind von entscheidender Bedeutung, um diese Faktoren zu verbessern.
Maßgeschneiderte Diagnoseinstrumente können die Genauigkeit, Schnelligkeit und Zugänglichkeit der Tuberkulosediagnose bei Kindern erhöhen und so deren Ergebnisse verbessern. Innovationen, wie die Sammlung von Bazillen in der Atemluft oder die Verwendung von Stuhl und Urin, zur Verbesserung der diagnostischen Bestätigung bei Kindern können die Erkennung und die Ergebnisse verbessern.
Der Einsatz der Sequenzierung der nächsten Generation für die Prüfung der Medikamentenempfindlichkeit kann helfen, die Behandlung an das Resistenzmuster jedes Kindes anzupassen. Schließlich kann die Nachbeobachtung von Kindern mit Tuberkulose und die Analyse der Veränderungen bei Lungenfunktionstests vor und nach der Tuberkulosebehandlung dringend benötigte Erkenntnisse über Lungenerkrankungen bei Kindern nach der Tuberkulose liefern.
Vorhersage des Ansprechens auf eine Tuberkulosebehandlung auf der Grundlage prospektiv erhobener Daten aus einem klinischen Referenzzentrum in Deutschland
Die Lungenklinik Borstel war bis zu ihrer Schließung am 31.12.2021 sowohl ambulanter als auch stationärer Behandlungsort für Menschen aus aller Welt, die an einer Tuberkulose erkrankt sind. Im Rahmen der klinischen Betreuung dieser Patientinnen und Patienten wurde von 2011 bis 2021 eine umfangreiche Datenbank (n = 793) erstellt. Während ihres Aufenthalts in Borstel wurden die Erkrankten sowohl zu diagnostischen Zwecken als auch im Verlauf der Therapie regelmäßig in kurzen Abständen mittels Sputumproben auf den Erreger M. tuberculosis untersucht. Die Menge an mikrobiologischen Daten, die dadurch generiert werden konnten, ist weltweit einmalig. Sie ermöglichen es unter anderem die Zeit bis zur Kulturpositivität (TTP) im Verlauf der Therapie sowie die Zeit bis zur Kulturkonversion (TTC) zu analysieren.
Ziel des Projekts ist es die Kohorte in ihrer Gesamtheit mittels deskriptiver Statistik zu beschreiben. Dies geschieht anhand allgemeiner Daten (Alter, Geschlecht, Herkunft,...), Komorbiditäten, Risikofaktoren und Daten zur Erkrankung (Therapiedauer, Therapieergebnis, pharmakologische Resistenzen, Laborwerte, Mikrobiologie,…).
Die Verlaufskurven der Zeiten bis zur Kulturpositivität bis zur letztendlichen Kulturkonversion soll dargestellt und analysiert werden. Zusammenhänge und Unterschiede von Subkohorten sollen beschrieben werden. Dazu zählen unter anderem Unterschiede auf das Ansprechen der Therapie durch Geschlecht, pharmakologische Sensibilität, Manifestationsort der Tuberkulose, Zeit zur Kulturpositivität zum Zeitpunkt des Therapiebeginns oder CD4+ T-Zellzahl.
Ein Risikoscore zur Kalkulierung der mit Tuberkulose assoziierten Mortalität soll erstellt werden.
Zusätzlich soll mittels Modellierung versucht werden, ein Tool zu entwickeln, das es Ärztinnen und Ärzten in der klinischen Praxis ermöglicht, den Zeitpunkt der Kulturkonversion von Tuberkulosepatientinnen und -patienten vorherzusagen.
Nachweis von Mycobacterium tuberculosis aus Atemschutzmasken bei Erwachsenen mit Lungentuberkulose
Ziel der Studie ist es, den Nachweis von Mycobacterium tuberculosis bei Erwachsenen zu vereinfachen und gegebenenfalls eine Methode zu etablieren, welche den Prozess weniger invasiv und kosteneffizienter gestaltet.
Mit einer Sensitivität von 86,5% in der Originalstudie (Williams et al. 2020) scheint es vielversprechend, Face Mask sampling (FMS) weiterhin zu untersuchen, auch wenn diese hohe Sensitivität in späteren Studien nicht erreicht werden konnte (48,1% in Hassane-Harouna et. Al 2023).
In der ursprünglichen Studie wurden FFP2-Masken mit zusätzlichen Gelatinefiltern zum Nachweis von MTB verwendet, in der Folge auch Polyvinylalkohol (PVA)-Streifen. Um kostengünstig und vergleichbar arbeiten zu können, wurden im Forschungszentrum Borstel eigens PVA-Streifen entwickelt und produziert, die auch in Zukunft kostengünstig vor Ort hergestellt werden können.
Mit einer Inzidenz von 80 Neuinfektionen/100.000 Einwohner, davon ein Drittel MDR-TB, steht die Republik Moldau vor einer großen Herausforderung und bietet eine spannende Möglichkeit, unsere seit Jahren bestehende Kooperation fortzusetzen.
In Moldawien untersuchen wir in Zusammenarbeit mit der Lungenklinik „Chiril Draganiuc“ und dem Nationalen Referenzlabor für Mykobakterien in Moldawien die Wirksamkeit von FMS bei Erwachsenen. Vor Ort werden 275 Teilnehmerinnen und Teilnehmer für die Studie rekrutiert und ihre Proben mit dem GeneXpert Ultra analysiert. Ein Teil der Proben wird im Labor zwischengelagert und zur weiteren Analyse nach Deutschland verschickt.
UNMASK-TB
Ziel des Forschungsprojektes UNMASK-TB ist es, modifizierte FFP2 Masken als diagnostischen Test für eine Lungentuberkulose bei Kindern zu entwickeln und zu erproben. Noch heute kann eine Tuberkuloseerkrankung bei Kindern oft nur klinisch diagnostiziert werden, das heißt es fehlt der sichere Nachweis von tuberkulösen Mykobakterien in einem Labortest. Bei Kindern ist das Nicht-Erkennen einer Tuberkulose sehr gefährlich; unerkannt und daher unbehandelt versterben bis zu 40% der Kinder unter fünf Jahren an einer Tuberkulose.
Zungenabstriche, Stuhl, Urin und diese modifizierten Masken könnten vielversprechende neue Probentypen sein: Die Gewinnung dieser Proben ist weniger belastend für Kinder im Vergleich zu herkömmlichen Methoden, wie der Ansaugung von Magensaft. Auch deuten erste Studien darauf hin, dass manche dieser neuen Methoden eine Tuberkulose bei Kindern besser erkennen können. Am Forschungszentrum Borstel haben wir deshalb, bei Erwachsenen erfolgreich getestete, FFP2-Masken für Kinder angepasst. Diese enthalten einen 3D-gedruckten Polyvinylalkohol-Streifen, der Bakterien-DNA in der Ausatemluft auffangen soll. Auch ist unsere Methode Teil der großen „TB GAPS“ Studie des Baylor College of Medicine, Houston, USA, in mehreren Ländern des südlichen Afrikas. Das Deutsches Zentrum für Infektionsforschung hat uns bei der aufwendigen Entwicklung der Methode immer wieder umfänglich unterstützt.
Im Rahmen des EDCTP geförderten Projekts ClicTB sollen neue Therapieregime zur Behandlung der Tuberkulose (TB), insbesondere der medikamenten-resistenten TB (MDR-TB) untersucht werden. Hierbei sollen neue Medikamentenkombinationen unter Hinzunahme von neuen Wirkstoffen klinisch erprobt werden. Dem internationalen Konsortium gehören Wissenschaftler aus Spanien und England (GSK), Südafrika (TASK, UCT), Norwegen (Uni. Tromsø) und Borstel an.
- Sanfetrinem Cilexetil ist ein sicher oral zu verabreichendes Carbapenem mit intrinsischer Stabilität gegenüber TB β-Lactamasen. Der Wirkstoff wurde bereits erfolgreich in einer Phase II Studie als Breitbandantibiotikum klinisch getestet. Dies ist die Vorrausetzung, um Sanfetrinem in einer Phase IIa „Early Bactericidal Activity“ Studie bezüglich der Bakterizidie in der TB zu testen.
- GSK3036656 ist der erste Wirkstoff einer neuen Wirkstoffklasse der selektiven mycobakteriellen LeuRS Inhibitoren. Der Wirkstoff hat die Phase I Studie erfolgreich abgeschlossen.
Die klinischen Studien werden in einem erfahrenem Studienzentrum in Südafrika (TASK) durchgeführt und beinhalten umfangreiche Biomarkeruntersuchungen (PET-CT und biologische Marker), um neue Alternativen zu den traditionellen Kultur-basierten Methoden zur Ermittlung der Bakterizidie eines Medikaments oder einer Medikamentenkombination zu ermitteln. Die biologischen Biomarker werden im Labor der Klinischen Infektiologie gemessen und analysiert. Die Untersuchungen umfassen beispielsweise Transkriptomanalysen und die Messung von transrenaler mykobakterieller DNA. Sofern die neuen Medikamente die Hoffnungen bestätigen, hat das Studienkonsortium das Ziel, die Medikamente zügig in eine Phase III Studie zu überführen, um sie den TB-Patienten zugänglich zu machen und um einen Betrag zur TB-Bekämpfung zu leisten.
Das von der EDCTP geförderte Projekt Stool4TB evaluiert eine innovative, stuhl-basierte qPCR Diagnoseplattform mit dem Ziel, die extrem große Lücke bei der Erkennung von Tuberkulose (TB) zu verringen, indem es die TB-Bestätigungsraten bei Kindern und HIV-Infizierten verbessert. Denn unter diesen Gruppen ist TB nach wie vor eine der Hauptursachen für weitere Erkrankungen und Todesfälle. Gleichzeitig ist die Tuberkulosebestätigung im Labor bei Kindern und HIV-Infizierten besonders schwierig, da es kaum möglich ist, Sputumproben zu erhalten.
Ein weiteres Ziel des Projektes ist, ein TB-Diagnose Netzwerk zwischen Ländern mit hoher Tuberkulose-Inzidenz (eSwatini, Mosambik und Uganda) zu etablieren. Dieses soll klinische Studien über neue Diagnostika und neue Arzneimittel mit dem Schwerpunkt auf Kindern und HIV-Infizierten durchführen können. Außerdem wird eine Biobank mit Vergleichsproben eingerichtet.
Als Projektpartner beteiligt sich das Forschungszentrum Borstel aktiv an der Einrichtung einer Biobank mit Proben für die künftige TB-Forschung. Blut wird in PAXgene- und QuantiFERON-TB Gold (QFT)-Röhrchen gesammelt, mit dem spezifischen Ziel, die TB22-Signatur (Heyckendorf et al., Eur Respir J 2021) und das Konzept der Endotypen bei TB (DiNardo et al., Eur Respir J 2022) bei Kindern zu validieren. RNAseq- und QFT-Daten aus den Proben der Studien werden verwendet, um das Potenzial von TB22 für die Diagnose von TB auch bei Kindern zu bestätigen und seine Fähigkeit zu beweisen, als Marker für die Ergebnisvorhersage bei Kindern zu dienen. Darüber hinaus soll gezeigt werden, dass TB22 als Marker für die individualisierte Therapiedauer bei Kindern dienen kann. Es werden multidimensionale Analysen in RNAseq- und QFT-Daten durchgeführt, um Endotypen bei Kindern weiter zu definieren. Die vor Ort gesammelten PAXgene-Röhrchen werden an das Forschungszentrum Borstel gesandt, wo eine transkriptomische RNA-Analyse durchgeführt wird.
Weitere Informationen zum Projekt finden Sie unter: https://www.stool4tb.org/
UNITE4TB (academia and industry united innovation and treatment for tuberculosis) ist eine öffentlich-private Partnerschaft, bestehend aus akademischen Einrichtungen, kleinen und mittleren Unternehmen (KMU), öffentlichen Organisationen und Pharmaunternehmen.
Über einen Zeitraum von sieben Jahren (2021-2028) wird das Konsortium in etwa 40 Prüfzentren auf vier Kontinenten (Europa, Asien, Afrika und Südamerika) aktiv sein, um neuartige klinische Studien der Phase 2 durchzuführen. Diese sollen einen Beitrag dazu leisten, die Entwicklung neuer TB-Medikamente und -Therapieformen zu beschleunigen.
Mit einem Finanzvolumen von 180 Millionen Euro ist UNITE4TB die größte Studie in der Geschichte der Medikamentenentwicklung der Tuberkulose.
Das Projekt verfolgt das Ziel, besser verträgliche Arzneimittelregime mit kürzerer Behandlungsdauer zu entwickeln, die zur Bekämpfung der Tuberkulose bei verschiedenen Arzneimittelresistenzmustern und Komorbiditäten eingesetzt werden können.
Über Professor Lange ist das Forschungszentrum Borstel im 4-Köpfigen Leitungsgremium von UNITE4TB vertreten. Frau Ohanna Kirakosyan aus der Forschungsgruppe Klinische Infektiologie koordiniert die Studienzentren des Konsortiums in Europa und Herr Collins Musia ist Co-Leiter des Arbeitspakets zu Biomarkern. Frau Nika Zielinski und Herr Dr. Begna Tulu Eticha sind an der Datenanalyse und der Biomarker Evaluierung beteiligt.
Weitere Informationen finden Sie unter: https://www.unite4tb.org/
TBnet e.V. ist eine deutsche Nicht-Regierungsorganisation (NGO) mit einem Bürositz in Riga, Lettland und einem am Forschungszentrum Borstel. TBnet fördert klinisch orientierte Tuberkuloseforschung in Europa durch Austausch und Entwicklung von Ideen und Forschungsprotokollen. Es handelt sich um ein europäisches Forschungsnetzwerk, in welchem sich Ärztinnen und Ärzte sowie Forschende im Kampf gegen Tuberkulose zusammengefunden haben und welches darauf abzielt, die Qualität der Versorgung von Tuberkulosepatientinnen und -patienten zu fördern, indem es sich mit gesundheitlichen Ungleichheiten befasst, multizentrische klinische Studien durchführt und europäische Ärztinnen und Ärzte sowie Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler ausbildet.
In den vergangenen Jahren hat TBnet wichtige Beiträge zur Erforschung der Tuberkulose auf den Gebieten der Epidemiologie, Prävention, Diagnostik und Therapie geliefert. Eine Liste mit den TBnet-Publikationen finden Sie hier.
Aktuell verzeichnet TBnet über 650 aktive Mitglieder aus mehr als 50 Ländern (Stand Mai 2024). Laufende Studien befassen sich unter anderem mit der Verbesserung der Methoden zur Diagnostik und Therapieüberwachung.
Namentlich handelt es sich hierbei um Harn-Metabolomanalysen, der Evaluation eines miniMDR TB Tests und der Verbesserung der diagnostischen Qualität des Interferon-Gamma-Release-Assay (IGRA) in immunsupprimierten Patientinnen und Patienten. Allgemeinere Studien befassen sich mit dem TB-Management in organtransplantierten Patientinnen und Patienten oder mit der Fragestellung, wie stark der Medikamentenspiegel im Blut spezifische Therapiemarker beeinflusst.
Zur Ausbildung zählt die TBnet Academy, die sich an junge Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern sowie Ärztinnen und Ärzte richtet, um ihnen ein umfangreiches Wissen zu vermitteln. In den letzten Jahren fand die TBnet Academy in Athen, Tbilisi und Riga statt.
TBnet Mitgliedstreffen finden jährlich am Freitag vor der ERS Konferenz statt. Dort gibt es Gelegenheit sich auszutauschen, den Stand der Projekte vorzustellen, und zu diskutieren und neue Forschungen anzustoßen.
Die Mitgliedschaft steht jedem offen, der einen gemeinnützigen Beitrag zur Tuberkuloseforschung leisten möchte. TBnet erhebt keinen Mitgliedsbeitrag.
Ein Zweig des TBnets ist das Nontuberculous Mycobacteria Network (NTMnet). Ursprünglich gehörte auch das Pediatric Tuberculosis Network (pTBnet) zum TBnet, ist aber inzwischen eigenständig.
Hervorgegangen ist dieses Netzwerk 2011 aus der Klinischen Infektiologie des Forschungszentrums Borstel. Den aktuellen Vorsitz hält Dr. Liga Kuksa aus Riga in Lettland inne. Das TBnet Sekretariat am Forschungszentrum Borstel wird von Anne Oleischeck (aoleischeck@fz-borstel.de) geleitet.
Die Entwicklung einer REDCap-Datenbank (Research Electronic Data Capture) für TBnet-Forschungsprojekte ist wichtig, um den Prozess der Datenerfassung und -verwaltung zu zentralisieren, und bietet anpassbare Formulare für die Dateneingabe, die ein effizientes und standardisiertes Datenmanagement erleichtern. Ein funktionsfähiges Datenerfassungs- und -verwaltungssystem bietet TBnet die Möglichkeit, Forschungsdaten aus verschiedenen Projekten gemeinsam zu nutzen und eine leistungsfähigere Plattform für Anträge und Veröffentlichungen zu haben.
Bis vor kurzem waren IGRAs in zwei kommerziellen Formaten erhältlich, dem auf ELISPOT basierenden T-SPOT.TB und dem auf ELISA basierenden QuantiFERON-TB Gold in-Tube Test. Beide Formate basieren auf dem Nachweis der IFN- g Produktion in T-Zellen oder Überständen nach Stimulation mit spezifischen Antigenen von M. tuberculosis. Unter diesen werden die RD-1-kodierten Proteine ESAT-6 und CFP-10 am häufigsten verwendet, um die spezifische Immunität gegen M. tuberculosis zu identifizieren. Die von diesen Proteinen abgeleiteten Peptide lösen hauptsächlich eine Zytokinfreisetzung von CD4-T-Zellen aus. Aufgrund der Verwendung von M. tuberculosis-spezifischen Antigenen zeigen in-vitro Tests im Vergleich zum Hauttest eine höhere Spezifität. TBnet hat kürzlich eine große multizentrische Studie zum Vergleich von kommerziellen IGRAs und des TST in fünf verschiedenen Gruppen von Patientinnen und Patienten mit geschwächtem Immunsystem abgeschlossen. Diese Studie hat gezeigt, dass IGRAs bei der Erkennung von LTBI in Patientengruppen mit T-Zell-assoziierten Immundefekten überlegen sind, obwohl der positive prädiktive Wert (PPV) von IGRAs für die Entwicklung von Tuberkulose nicht besser war, als der des TST. Trotzdem war der Prozentsatz unbestimmter Ergebnisse höher als bei nicht-immungeschwächten Kontrollen ohne Nachweis einer TB-Exposition. Darüber hinaus waren die IGRA-Ergebnisse trotz des Vorhandenseins von Risikofaktoren für die Exposition gegenüber M. tuberculosis und selbst bei Patienten, die an Tuberkulose erkrankten, häufig negativ. Obwohl IGRAs der TST für die Diagnose von LTBI überlegen erscheinen, bleibt ein erheblicher Teil der Patienten mit geschwächtem Immunsystem jedoch unentdeckt, und die Tests liefern keine bessere Risikoabschätzung für die zukünftige Entwicklung der Tuberkulose, als der TST.
Basierend auf der aktuellen Literatur und den neuesten Metaanalysen besteht dringender Bedarf nach verbesserten In-vitro-Tests und nach besseren Biomarkern, um immungeschwächte Patienten mit LTBI als Instrument zur Prävention von Chemotherapie zu identifizieren. Als Reaktion auf diesen Bedarf wurde von Qiagen (Hilden, Deutschland) ein ELISA der nächsten Generation entwickelt, der die negativen und positiven Kontrollröhrchen (Nil bzw. Mitogen PHA) der aktuellen Version des QuantiFERON-TB Gold im Röhrchentest beinhaltet (QFT). Der QuantiFERON-TB Gold Plus-Test der nächsten Generation (QFT-Plus) umfasst zwei Röhrchen mit M. tuberculosis-spezifischen Antigencocktails (TB1, die Peptide enthalten, die von ESAT-6 und CFP-10 abgeleitet sind (ähnlich dem zuvor verwendeten TB-Röhrchen). Da diese Peptidmischung primär die Freisetzung von Cytokinen aus CD4-T-Zellen induziert, umfasst der QFT-Plus-Assay ein zweites M. tuberculosis-spezifisches Röhrchen (TB2), das nicht nur die von ESAT-6 und CFP-10 abgeleiteten Peptide enthält, sondern auch zusätzliche Peptide, die zur Stimulierung von CD8-T-Zellen optimiert wurden. Da viele Immundefizite entweder mit einer allgemeinen Lymphopenie oder einer spezifischen Depletion von CD4-T-Zellen in Verbindung stehen, könnten dieses zusätzliche Röhrchen die Diagnoseempfindlichkeit für LTBI und aktive Tuberkulose in verschiedenen Gruppen von Patienten mit geschwächtem Immunsystem erhöhen und den Prozentsatz der Unbestimmtheit verringern.
Die TBnet #54 Studie soll die Leistung dieses neuen, auf ELISA basierenden QuantiFERON-TB plus In-Tube-Tests bei immunsupprimierten Populationen bewerten. Wie in geschilderten früheren TBNET Studie (Sester et al. AJRCCM 2014) werden sowohl die qualitativen als auch die quantitativen Testergebnisse mit dem Grad der Immundefizienz und dem Vorhandensein von Risikofaktoren für eine vorherige Exposition mit M. tuberculosis ermittelt. Darüber hinaus werden Patienten mit aktiver Tuberkulose (sowohl immunkompetente als auch immunkompromittierte Personen) eingeschlossen, um eine potenzielle Empfindlichkeitssteigerung in diesen Gruppen zu bewerten. Immunkompetente Personen mit geringem Expositionsrisiko werden zur Abschätzung der Spezifität eingeschlossen. Personen, die an dieser Studie teilnehmen, werden über 2 Jahre beobachtet, um den prädiktiven Wert eines positiven Bluttests für das Fortschreiten zur aktiven Krankheit in Längsrichtung zu bewerten.
In einigen Ländern nehmen Patientinnen und Patienten, die eine Tuberkulose-Behandlung erhalten, zusätzlich Medikamente ("Hepatoprotektiva") ein, um die Leber vor Medikamentenschäden zu schützen.
Wir möchten die Prävalenz des Einsatzes von "hepatoprotektiven Medikamenten" bei Patientinnen und Patienten, die eine Tuberkulosebehandlung erhalten, in verschiedenen Ländern der WHO-Region Europa bewerten und kartieren.
Hauptziel der Studie ist es, die gängigen Praktiken in den Ländern zu untersuchen, herauszufinden, ob Studien durchgeführt wurden, die Kosten im Zusammenhang mit dem Einsatz hepatoprotektiver Medikamente zu untersuchen sowie die Beobachtungen zur Wirksamkeit und Sicherheit zu ermitteln und abschließend die erhaltenen Daten zu beschreiben und zu analysieren.
Die weltweite Migration hat in den letzten Jahrzehnten aufgrund von Kriegen, Konflikten, Verfolgung, Menschenrechtsverletzungen und Naturkatastrophen, aber auch aufgrund von Arbeits- oder Studienmöglichkeiten zugenommen. Das Tuberkuloserisiko von Migrantinnen und Migranten hängt von den Gründen für die Migration, dem sozioökonomischen Status, der Art der Reise und dem Tuberkuloserisiko im Transitland sowie der Gesundheitsversorgung im Herkunfts- und im Aufnahmeland ab.
Trotz Fortschritten bei der Tuberkuloseversorgung von Migrantinnen und Migranten und neuen Behandlungsstrategien beruhen Entscheidungen über die Behandlung der Betroffenen häufig auf Expertenmeinungen und nicht auf klinischen Erkenntnissen.
Dieses Dokument fasst den aktuellen Wissensstand über TB-Diagnose, TB-Behandlungsstrategien bei Migranten, MDR-TB bei Migranten und HIV/TB-Koinfektion bei Migranten, die nach Europa kommen, zusammen. Die Studien wurden durch eine Meta-Analyse zusammengefasst, wenn dies angemessen war, ansonsten wurde eine narrative Zusammenfassung verwendet. Auf der Grundlage einer systematischen Überprüfung wurden Konsensempfehlungen von Expertinnen und Experten zu allen Aspekten der Migrantenversorgung gegeben.
Nach Diagnose einer Tuberkulose wird die antituberkulöse Therapie eingeleitet und der Behandlungsverlauf in den nächsten mindestens sechs Monaten regelmäßig überwacht, um möglichst frühzeitig ein Therapieversagen zu erkennen. Wichtigster Nachweis eines Therapieansprechens ist die Kulturnegativierung, d. h. das Ausbleiben des Wachstums der Mykobakterien in der mikrobiologischen Kultur über acht Wochen. Eine molekularbiologische Methode zum schnelleren Nachweis von Mykobakterium tuberculosis im Sputum ist dabei die Vervielfältigung genomischer mykobakterieller DNA (z. B. GeneXpert®). Dieses Testsystem kann aber nicht zwischen toten und lebensfähigen TB-Bakterien unterscheiden, so dass ein positiver Befund nicht sicher ein Therapieversagen vorhersagen kann. Die Bestimmung der Expression replizierender Gene im dem neuen Testsystem des Molekularen Tuberkulose-Bakterienbelastungstest (MBLA) hat den Vorteil, dass nur lebensfähige Bakterien detektiert werden.
In dieser prospektiven Beobachtungs-Kohortenstudie wird mit Marit Neumann und Prof. Dr. Christoph Hölscher (Infektionsimmunologie) erstmals die Genauigkeit des TB-MBLA evaluiert bei der Bewertung der Bakterienlast zur Überwachung des Therapieansprechens auf die Behandlung bei Erwachsenen mit pulmonaler MDR/XDR-Tuberkulose. Die Ergebnisse des TB-MBLA werden mit der GeneXpert-Methode und der der Zeit bis zur Kulturpositivität (TTP) in der Mycobacterial Growth Indicator Tube (MGIT) Kultur verglichen.
In den 10 Jahren von 2012 bis 2021 haben wir über 800 Tuberkulosepatientinnen und -patienten stationär behandelt, davon ca. 150 Erkrankte mit einer multiresistenten Tuberkulose (MDR-TB) und ca. 30 Erkrankte mit einer extensiv-resistenten Tuberkulose (XDR-TB). In unserer Klinik wurden routinemäßig Daten erhoben, die für die richtige Diagnose und erfolgreiche Behandlung einzelner Patienten notwendig sind. Alle Patientendaten wurden nach den gesetzlichen Vorschriften der Datenschutzverordnung dokumentiert. Daten aus dem Klinischen Labor, der Molekularbiologie oder der Mikrobiologie wurden in engen Zeitabständen erfasst, um Veränderungen in der Menge und in der Antibiotikaempfindlichkeit der Tuberkulosebakterien zu charakterisierenden und um den Verlauf der Tuberkuloseerkrankung und das Ansprechen der Therapie zu dokumentieren. Dadurch konnten wir auf Veränderungen ggf. rasch reagieren. Zudem wurden Informationen über die Therapie (Medikamente, Dosierung, ggf. Operationen), eventuelle Nebenwirkungen und den Heilungserfolg der Therapie erfasst. Damit versuchen wir u.a. Risikofaktoren für verzögertes Ansprechen der Behandlungen oder Therapieversagen zu identifizieren.
Diese im klinischen Alltag anfallenden Daten wurden in einer Datenbank zusammengeführt, sodaß die Datenerhebungen für klinische Studien stark vereinfacht und zusätzliche wissenschaftliche Auswertungen möglich wurden. So sind mit Hilfe der Datenbank Fallstudien über einzelne Borsteler Patienten entstanden, z.B. zu MDR-Silikotuberkulose bei einem Steinbruch-Arbeiter und zu einem Patienten mit extrem resistenter XDR-Tuberkulose. Bei einer Zwischenauswertung der Datenbank konnte gezeigt werden, daß bei aktiven und ehemaligen Rauchern deutlich länger Tuberkulosebakterien überlebten als bei Nichtrauchern.
Die Daten der Datenbank wurden in verschiedenen abgeschlossenen und noch laufenden Studien verwendet, z.B.
- Langzeit-Behandlungsergebnisse bei MDR-Tuberkulose
- MDR-Tuberkulose-Behandlung basierend auf DNA-Sequenzierung
- Port-Infektionen bei intravenöser ambulanter Therapie
- Vorhersage von Linezolid-Nebenwirkungen
- im Projekt DZIF Biomarkerforschung
- im Projekt DZIF Therapeutic Drug Monitoring
- im Exzellenzcluster Precision Medicine: Individualisierte Therapie von chronischen Lungeninfektionen
- in der TBnet-Studie Management of XDR-TB in Europe
- in einem weltweiten systematischen Review zu Behandlungsergebnissen bei Kindern und Jugendlichen mit MDR-Tuberkulose (BENEFIT Kids)
Carl Flügge (1847-1923) ist besonders bekannt für seine Studien zur Übertragung von Tuberkulose und anderen Krankheiten durch Tröpfcheninfektion. Weniger bekannt ist sein Wirken auf unterschiedlichsten Teilgebieten der angewandten Hygiene. Er betonte die Wichtigkeit der Umwelt für die Entstehung und Verbreitung von Krankheiten und untersuchte verschiedenste Aspekte der öffentlichen Gesundheitspflege, von mikrobiologischer Grundlagenforschung im Labor bis hin zu Wohnungssituation, Ernährung, Trinkwasserversorgung, Abwasserentsorgung und sozioökonomischen und klimatischen Rahmenbedingungen. Schon früh in seiner Karriere warb er für das Stillen als Mittel gegen damals für Säuglinge oft tödliche Magen-Darm-Entzündungen. Später empfahl er zum Schutz vor Tuberkulose und anderen Atemwegs-Infekten, den Husten abzuschirmen – ein Rat, der zu und nach Zeiten der Corona-Pandemie wieder besonders aktuell wurde.
Carl Flügge wurde 1847 in Hannover in einer Ärztefamilie geboren und studierte gemeinsam mit Robert Koch Medizin in Göttingen. Er verbrachte die wesentlichen Jahre seines akademischen Wirkens an der Universität Breslau, bevor er 1909 dem Ruf als Direktor des Berliner Hygiene-Instituts folgte. Zum Zeitpunkt von Carl Flügges Tod im Jahre 1923 waren die wissenschaftlichen Methoden und Kenntnisse im Fachgebiet der Hygiene so komplex geworden, dass kein einzelner Mensch einen so weiten Teil hygienebezogener Themen untersuchen und überblicken konnte, wie Carl Flügge es in seiner Arbeit getan hat. Carl Flügge war der letzte große Hygieniker und Begründer der Umweltmedizin als Teilgebiet der Hygiene.
Anlässlich des 100. Todestages dieses großen Wissenschaftlers und Praktikers wurde gemeinsam mit Professor Peter R. Donald von der Universität Stellenbosch (Südafrika) eine Übersichtsarbeit über Leben und Werk von Carl Flügge verfasst.
Die Therapie der Tuberkulose wird aufgrund zunehmender Antibiotikaresistenzen immer schwieriger. Die WHO definiert eine MDR (multiresistente)- Tuberkulose, wenn eine Resistenz gegen Rifampicin und Isoniazid vorliegt. Eine XDR (extensiv resistente)-Tuberkulose besteht, wenn zusätzlich eine Resistenz gegen ein Fluorchinolon und eines der injizierbaren Zweitlinien -Antibiotika vorliegt.
Aufgrund der mehrmonatigen Therapiedauer ist eine Fortführung der intravenösen Therapie im ambulanten Setting nötig. Es erfolgt eine Portanlage sowie eine Schulung der Patienten, um die Medikamentengabe selbständig durchzuführen. Eine langwierige ambulante intravenöse Therapie durch den Patienten birgt Risiken. Das Ziel dieser Studie ist die Detektierung unerwünschter Nebenwirkungen/ Ereignisse insbesondere einer Portinfektion in dieser ambulanten Therapie. Des Weiteren wurden das Therapieoutcome und die Therapiekosten in die Auswertung des Therapieerfolges miteinbezogen. Es wurden Patienten mit einer MDR-, präXDR- und XDR-Tuberkulose in die Studie eingeschlossen, die ambulant die i.v-Medikation fortführten und durch die Aposan-Apotheke ihre Medikamente bezogen. Analysiert wurde die Dauer der Medikamentengabe und die verabreichten Dosen bis zum Auftreten etwaiger Nebenwirkungen und Portinfektionen sowie das Therapieoutcome.
Die Erhebung der Daten erfolgte retrospektiv. Es wurden 73 Patienten eingeschlossen, deren Therapiebeginn zwischen 01/2015 und 12/2020 lag.
Ausgeschlossen wurden Patienten, deren intravenöse Therapie nach Entlassung endete. Weiterhin führte die Versorgung durch eine andere Apotheke (z.B. durch Umzug ins Ausland etc.) zum Ausschluss.
Tuberkulosefälle mit Antibiotikaresistenz stellen eine Herausforderung bei der Versorgung von Tuberkulosepatientinnen und -patienten dar und bleiben ein bedeutendes epidemiologisches Problem. Weltweit verursachten rifampicin- und multiresistente (RR/MDR) Fälle im Jahr 2022 schätzungsweise 160.000 Todesfälle. In Ländern und Regionen mit niedriger Tuberkulose-Inzidenz sind im Ausland geborene Personen oft häufiger von antibiotikaresistenter Tuberkulose betroffen.
Die Ukraine ist eines der Länder in Europa mit der höchsten Inzidenz von Tuberkulose (TB) und auch weltweit eines der Länder mit der höchsten Belastung durch antibiotikaresistente TB. Darüber hinaus war die Ukraine in jüngster Zeit mit der COVID-19-Pandemie und dem Ausbruch eines bewaffneten Konflikts von zwei noch nie dagewesenen Herausforderungen für das nationale Gesundheitssystem betroffen.
Die jährlich gemeldeten Raten, der durch Mycobacterium tuberculosis verursachten Infektionen in der Europäischen Union und dem Europäischen Wirtschaftsraum (EU/EWR), sind in den letzten Jahrzehnten allmählich zurückgegangen. Im Jahr 2022 lagen sowohl die Gesamttuberkulose-Meldungsraten (49,3 gegenüber 8,0/100 000) als auch der Anteil der Antibiotikaresistenten-Tuberkulose unter den bakteriologisch bestätigten pulmonalen Fällen (4,9 % gegenüber 28,3 %) in der EU/im EWR deutlich unter dem in der Ukraine gemeldeten Niveau. Bis Dezember 2023 haben etwa 5 Millionen vertriebene Ukrainerinnen und Ukrainer in den Ländern der EU/des EWR einen vorübergehenden Schutzstatus erhalten. Infolge dieses erheblichen Anstiegs der Bevölkerungszahl stieg die Gesamtzahl der gemeldeten Tuberkulosefälle bei Ukrainerinnen und Ukrainern in der Region im Jahr 2022 fast um das Vierfache. Der Anteil der antibiotikaresistenten-TB-Fälle ukrainischer Herkunft belief sich auf fast 20 % aller antibiotikaresistenten TB-Fälle in der Region, und über 30 % der im Labor bestätigten ukrainischen TB-Fälle waren von einer antibiotikaresistenten -TB betroffen. In diesem Zusammenhang wollen wir die Epidemiologie der antibiotikaresistenten TB bei ukrainischen und anderen im Ausland geborenen TB-Fällen, die in der EU/im EWR gemeldet wurden, untersuchen.
Im Projekt "OPAT-TB" untersuchen wir den Nutzen, die Sicherheit und die Behandlungsergebnisse von selbst-applizierter Heim-Antibiotika-Therapie, der „self-administered Outpatient Parenteral Antimicrobial Therapy“ (sOPAT) für die Behandlung von Tuberkulose. sOPAT ermöglicht es Patientinnen und Patienten, ihre Behandlung zu Hause durchzuführen. Dadurch können die Exposition gegenüber Krankenhauskeimen reduziert, die Behandlungskosten gesenkt und die Zufriedenheit sowie die Therapietreue der Patientinnen und Patienten verbessert werden.
Die Behandlung von Patientinnen und Patienten mit arzneimittelresistenter Tuberkulose ist durch die Anzahl und Art der Antibiotika und die lange Dauer der Therapie geprägt, die die Vielfalt und Zusammensetzung der menschlichen Mikrobiota beeinflussen. Die Zweitlinien-Anti-TB-Behandlung umfasst mehrere Breitbandantibiotika, insbesondere die injizierbaren Aminoglykoside und Carbapeneme.
In dieser Studie wird in Zusammenarbeit mit Dr. Mathias Hauptmann aus der Forschungsgruppe Zelluläre Mikrobiologie untersucht, wie sich verschiedene Zweitlinien-Anti-TB-Behandlungsschemata bei Patientinnen und Patienten mit unterschiedlichem Grad an arzneimittelresistenter TB auf die Vielfalt der menschlichen Mikrobiota in Lunge und Darm auswirken.
Der Xpert MTB/RIF Ultra ist ein molekularer Schnelltest im Kartuschenformat, der erstmals 2017 als Upgrade des Xpert MTB/RIF-Tests zur Diagnose von Tuberkulose eingeführt wurde.
Spurenpositive Ergebnisse können den Nachweis von Rest-DNA von früherer Tuberkulose, eine Kreuzkontamination der Probe oder einen Laborfehler darstellen. Gleichzeitig können sie auch eine Möglichkeit sein, eine aktive Tuberkuloseerkrankung in einem frühen Stadium zu erkennen. Stuhl ist eine klinische Probe, die von der WHO für die Diagnose von Tuberkulose bei Kindern empfohlen wird und für Erwachsene zunehmend an Bedeutung gewinnt. Wir analysieren die Ergebnisse von Stuhlproben in einer Fall-Kontroll-Studie mit TB-Patientinnen und Patienten, die mit gesunden Kontrollpersonen gepaart wurden.
Am Forschungszentrum Borstel wurde ein Transkriptom-Modell zur Untersuchung des Therapieansprechens entwickelt. Dieses Modell nutzt die Reaktion des menschlichen Körpers auf eine Infektion mit tuberkulösen Mykobakterien, um festzustellen, ob jemand infiziert ist. Auch konnte damit sehr genau bestimmt werden, wann jemand lange genug mit Antibiotika behandelt wurde, um geheilt zu sein. So könnte die Behandlung eines Tages individuell für jede:n Patient:In angepasst werden.
Das auf 22 Genen basierende Modell (kurz: TB22) kann aber auch zur Diagnostik benutzt werden. Das ist besonders bei Kindern interessant, da hier die viele Labormethoden eine Tuberkulose-Erkrankung oft nicht erkennen. Es fehlt dann der eindeutige Nachweis von M. tuberculosis, die Diagnose kann so nur klinisch gestellt werden. Ziel dieses Forschungsprojektes ist, zu überprüfen, ob das TB22 Modell bei Kindern oder Menschen mit HIV-Infektion bei der Diagnostik helfen kann. In enger Zusammenarbeit mit dem Baylor College of Medicine, Houston, USA haben wir RNA-Proben in Eswatini im südlichen Afrika von Kindern mit einer Tuberkulose Erkrankung erhalten dürfen. Aktuell sind die ersten Proben auf dem Weg nach Borstel und wir beginnen mit den Messungen für das Transkriptom-Modell TB22.
Hintergrund
Nationale Erhebungen zur Tuberkulose-Arzneimittelresistenz, die 2009/2010 und 2018 in Eswatini durchgeführt wurden, zeigten die Übertragung eines rifampicinresistenten (RR) Mycobacterium tuberculosis complex (Mtbc)-Stammes, der die rpoB I491F-Mutation trägt. Die Prävalenz dieses Stammes stieg von 30 % bei der Erhebung 2009/2010 auf 58 % bei der Erhebung 2018. Die derzeitige kommerzielle molekulare Schnelldiagnostik (MRD) und die phänotypische Medikamentenempfindlichkeitsprüfung (pDST) durch MGIT (Mycobacteria growth indicator tube) erkennen die durch diese Mutation verursachte RR nicht, was zu einer diagnostischen Lücke und einer suboptimalen TB-Behandlung führt. Als Reaktion darauf führte das Nationale Tuberkuloseprogramm von Eswatini in Zusammenarbeit mit dem Global TB Program des Baylor College of Medicine und anderen wichtigen Partnern von November 2021 bis Dezember 2022 ein Pilotprojekt durch, bei dem die gezielte Sequenzierung der nächsten Generation (tNGS) für die molekulare Arzneimittel-Empfindlichkeitsprüfung (mDST) von klinischen Mtb-Stämmen eingesetzt wurde. Ein klinischer Beratungsausschuss (Clinical Advisory Committee, CAC) mit Fachleuten aus den Bereichen Klinik, Labor und öffentliches Gesundheitswesen wurde gebildet, um die Optimierung der Behandlung von Patienten mit zusätzlichen tNGS-Ergebnissen anzuleiten.
Vorläufige Ergebnisse
Im Zeitraum von November 2021 bis Dezember 2022 wurden insgesamt 85 Proben sequenziert und 61 RR-Stämme identifiziert. Davon wiesen 38 (62 %) eine rpoB I491F-Mutation auf, wobei 29 (76 %) der rpoB I491F-Stämme eine zusätzliche Resistenz gegen Bedaquilin und Clofazimin aufwiesen. Ausgehend von diesen Ergebnissen wurden 40 Patientinnen und Patienten weiterverfolgt, und ihre klinischen Berichte wurden dem CAC zur Behandlungsberatung vorgelegt.
Schlussfolgerung
Ohne den Einsatz von tNGS bei der DR-TB-Diagnose in Eswatini wären 38/61 (62 %) der MDR/RR-TB-Patienten mit rpoB I491F-Mutation und 29/38 (76 %) mit zusätzlicher Bdq- und Cfz-Resistenz übersehen worden. Auf der Grundlage der tNGS-Ergebnisse und der CAC-Empfehlungen profitierten 14/40 (35 %) der Patienten von optimierten Behandlungsschemata. Durch die Anpassung der Behandlung erzielten 10/14 (71 %) der Patienten, deren klinischer Zustand sich unter dem ursprünglichen Regime verschlechterte ("Therapieversagen"), erfolgreiche Behandlungsergebnisse.
Empfehlung
Der Nachweis der I491F rpoB-Mutation und von Arzneimittelresistenzmutationen für neue und neu entwickelte Arzneimittel sollte bei der Entwicklung von MRDs berücksichtigt werden. Es werden neuere Arzneimittel benötigt, da die Resistenz gegen Bedaquilin immer häufiger auftritt.
Für weitere Informationen wenden Sie sich bitte an die leitende Labortechnologin des Eswatini Health Laboratory Services, Frau Sindisiwe Dlamini, unter sindydlamini36@yahoo.com
Das gemeinsame HIV/AIDS-Schulungsprogramm des Baylor Colleges of Medicine Global TB Program, Siyakhula (was auf siSwati "wir wachsen" bedeutet) - „Growing HIV/TB Research Knowledge for Growing Healthy Kids in Eswatini". Es soll die Forschungskapazitäten in Eswatini stärken, die sich auf HIV/AIDS und TB bei Kindern konzentrieren. Dieses Ziel soll erreicht werden durch:
- Nutzung des vorhandenen pädiatrischen HIV-Fachwissens, um die Untersuchung von Kindern und Jugendlichen, die von HIV/TB betroffen sind, zu verbessern; eine langfristige Ausbildung anzubieten, die unabhängige swasiländische Forscherinnen und Forscher hervorbringt, die in den neuesten Fortschritten in den Bereichen Epidemiologie, Biostatistik und Bioinformatik, Verhaltenswissenschaft und Gesundheitsförderung sowie Gesundheitssystemmanagement und -politik geschult sind.
- Intensive Ausbildung im Lande im Bereich „Child Health Applied Research Training“ (CHART) für gut qualifizierte Siyakhula-Stipendiaten aus Partnereinrichtungen in Eswatini.
- Unterstützung der lokalen Forschungsinfrastruktur und der bestehenden Forschungsgemeinschaft bei gleichzeitiger Bereicherung des Umfelds und der Kapazitäten für die Bereitstellung von Forschungsmöglichkeiten für künftige Gesundheitsfachkräfte.
Siyakhula ist ein kombinierter binationaler Ansatz, der in erster Linie von Lernforen in Eswatini getragen wird, die durch strategische Lernmöglichkeiten in den USA ergänzt werden. Zwei zusätzliche Projekte erweitern die Stärke des Programms, indem sie Fachwissen über die Überschneidung von Klimawandel und öffentlicher Gesundheit sowie über die Auswirkungen der vorzeitigen Alterung durch HIV/TB und damit verbundene Komorbiditäten integrieren.
Zwei der drei Doktoranden (unabhängige Forscher) haben ihr zweijähriges Promotionsprogramm erfolgreich absolviert. Der dritte Doktorand wird sein Studium im August 2024 beginnen.
Siyakhula bildete 2022 die erste Gruppe von 15 CHART-Stipendiaten aus und fördert ihre Entwicklung und Ausbildung durch einzigartige, in eSwatini durchgeführte Lernaktivitäten, einschließlich der Unterstützung von acht Stipendiaten bei der Konzeption, Umsetzung und Analyse von unabhängig entwickelten Forschungsprojekten. Siyakhula bildet derzeit seine zweite Gruppe von 25 Stipendiaten aus.
Unter der Leitung von Dr. Anna Mandalakas, der Leiterin des Projekts, bietet eine feste Gruppe multinationaler Dozenten und Mentoren, darunter auch Partner vom Forschungszentrum Borstel, ein reichhaltiges Angebot an Vorlesungen.
Für weitere Informationen wenden Sie sich bitte an die Leiterin des Siyakhula-Programms, Dr. Debrah Vambe, unter debrah.vambe@bcm.edu.
Das Konsortium Integrated Network of Scholars in Global Health Research Training (INSIGHT) umfasst vier akademische Einrichtungen in den USA (Baylor College of Medicine's Global TB Program, University of Alabama at Birmingham, University of Maryland Baltimore, University of Pittsburgh) und die ihnen verbundenen internationalen Einrichtungen in Afrika, Asien und Nord- und Südamerika. Das Programm wird vom Fogarty International Center (FIC) und mehreren kooperierenden Instituten und Zentren der U.S. National Institutes of Health (NIH) gefördert und ist eines der sieben Konsortien des NIH Fogarty Launching Future Leaders in Global Health (LAUNCH) Research Training Program. INSIGHT zielt darauf ab:
- Schaffung einer gemeinschaftlichen, multidisziplinären globalen Gesundheitsforschung, die eine institutionenübergreifende Zusammenarbeit von Mentoren vorsieht
- Bereitstellung eines einjährigen Mentorentrainings für 105 Stipendiaten
- Förderung und Unterstützung von Vielfalt, Gleichberechtigung und Integration in der wissenschaftlichen Ausbildung im Bereich der globalen Gesundheit
- Unterstützung des Übergangs der Stipendiaten in eine erfolgreiche und nachhaltige Forschungslaufbahn
Mit diesem Programm wird die betreute Forschungstätigkeit im Bereich der globalen Gesundheit für qualifizierte Doktoranden aus den USA und Postdoktoranden aus den USA und Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen (Dr./PhD, ScD oder gleichwertiger Abschluss) gefördert. Erfolgreiche Bewerberinnen und Bewerber verbringen 12 Monate im Ausland an einer der 27 Partnereinrichtungen in 20 Ländern, wo sie Erfahrungen in der Forschung in einem internationalen Umfeld sammeln. Postdoktoranden aus Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen erhalten eine Kurzzeitausbildung an der angegliederten Einrichtung in den USA. Die Forschungsprojekte der Trainees werden von erfahrenen und engagierten Mentorinnen und Mentoren unterstützt, die über Fachwissen in den Bereichen klinische Forschung, öffentliche Gesundheit, Labor und Anwendungsforschung verfügen.
Weitere Informationen über das INSIGHT-Schulungsprogramm finden Sie auf der INSIGHT-Website.
Tuberkulose (TB) ist die weltweit häufigste infektiöse Todesursache und verantwortlich für ein Drittel der Todesfälle bei Menschen, die mit HIV leben. Kinder und Jugendliche, die mit HIV leben, sind aufgrund unzureichender Präventionsmaßnahmen, großen Lücken bei der Erkennung von Erkrankungen, Problemen bei der Behandlung und der Akzeptanz der Behandlung sowie Wissenslücken unverhältnismäßig stark betroffen.
Das Projekt TB GAPS, das vom U.S. Center for Disease Control and Prevention (CDC) finanziert und vom Global TB Program des Baylor College of Medicine in Zusammenarbeit mit Partnern wie dem Forschungszentrum Borstel durchgeführt wird, liefert Erkenntnisse für Maßnahmen, die mehrere dieser Schwachstellen in der TB/HIV- Behandlungskette beseitigen sollen:
- Bewertung der Leistungsfähigkeit neuartiger Algorithmen für Tuberkulose-Screening und -Diagnose bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen, die mit HIV leben und in einem Verbund von familienzentrierten HIV-Kliniken in fünf afrikanischen Ländern südlich der Sahara zur Routineversorgung vorgestellt werden. Es findet ein Vergleich zur derzeit von der WHO empfohlenen symptombasierten Screening- und Diagnosestrategie statt.
- Vergleich des Anteils von Menschen mit HIV, die eine präventive TB-Therapie (TPT) mit verschiedenen Therapieschemata einleiten und abschließen, im Rahmen eines patientenzentrierten, differenzierten Dienstleistungsmodells, das die Auswahl eines TPT-Regimes ermöglicht und nach dem Zufallsprinzip eine verstärkte Unterstützung der Therapietreue bietet, gegenüber der Standardversorgung für TPT und Unterstützung der Therapietreue.
- Bewertung der Kosteneffizienz erfolgreicher Tuberkulose-Screening- und -Diagnosestrategien und TPT-Schemata bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen, die mit HIV leben.
- Verbreitung und Förderung der Übernahme von evidenzbasierten Best Practices in der TB-Prävention, -Erkennung und -Behandlung
Unter der Leitung von Dr. Mandalaks, der Projektleiterin, begann die TB-GAPS-Studie im Juli 2023 mit der Aufnahme von Patientinnen und Patienten in Eswatini, gefolgt von Lesotho im Oktober 2023, Malawi im Januar 2024 und Uganda im Februar 2024. Das Implementierungsteam beginnt derzeit mit der Aufnahme der Patientinnen und Patienten in Tansania. Die Studie wird voraussichtlich bis Anfang 2026 laufen. Weitere Informationen über TB GAPS finden Sie unter www.tbgaps.org.
In Kooperation mit der Arbeitsgruppe Klinische Pharmakologie der Universität Hamburg und dem Department of Pharmaceutical Biosciences der Uppsala University entwickeln wir im Projekt "AccessTDMetrics" ein innovatives Tool zur Optimierung der Tuberkulose-Behandlung mit Zweitlinien-Medikamenten. Ziel ist die Bereitstellung eines leicht zugänglichen Werkzeugs für das pharmakokinetische Modelling der Medikamente.
Durch Messung der Antibiotika-Konzentration im Blut von Patientinnen und Patienten (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) können Medikamenten-Dosierung an die Resistenz von Bakterien und an das Nebenwirkungs-Risiko angepasst werden. Dadurch können Zweitlinien-Medikamente effektiver eingesetzt und Nebenwirkungen vermieden werden. Es fehlt jedoch bisher ein einfach zugängliches Tool, das die gemessenen Konzentrationen anhand von pharmakokinetischen Modellen interpretieren und Ärztinnen und Ärzten bei der Dosierungsentscheidung helfen kann.
Mit großzügiger Unterstützung durch die Schleswig-Holsteinische Gesellschaft zur Verhütung und Bekämpfung der Tuberkulose und der Lungenkrankheiten e.V. können wir im Rahmen des Projekts pharmakokinetische Kohortendaten generieren und bestehende pharmakokinetische Modelle anhand der Daten validieren. Die besten Modelle werden anschließend in die Web-Applikation TDMx.eu der Universität Hamburg integriert, um Ärztinnen und Ärzte bei der Dosierung von Tuberkulose-Medikamenten effektiver zu unterstützen.
Am Forschungszentrum Borstel wurde ein neuer Biomarker (TB22) identifiziert, der die Individualisierung der Dauer der Tuberkulosetherapie ermöglicht. Hierfür wurde eine Signatur aus RNA Sequenzen im peripheren Blut von Patientinnen und Patienten identifiziert. Zur weiteren Validierung gibt es über eine Beteiligung an dem EU-Projekt Zugang zu Blutproben von sehr gut charakterisierten Tuberkulosepatientinnen und -patienten aus Mosambik, Uganda und eSwatini.
Die TB22-Signatur wird auf Transkriptomdaten angewandt, um festzustellen, ob sie Tuberkulose bei afrikanischen Kindern und PLHIV zu Beginn der Behandlung genau diagnostizieren kann. Außerdem wird die Dynamik von TB22 während der Behandlung bewertet, um festzustellen, ob das Modell den Zeitpunkt, an dem der Patient eine rückfallfreie Heilung erreicht hat, genau vorhersagen kann.
Transkriptomdaten können auch die Entdeckung neuer, noch nicht bekannter RNA-Signaturen ermöglichen, z. B. Signaturen zur Vorhersage des Krankheitsverlaufs, zur Erkennung aktiver Tuberkulose, zur Unterscheidung zwischen Tuberkulose und nicht-tuberkulösen Lungenerkrankungen, zur Überwachung des Ansprechens auf die Behandlung oder zur Vorhersage eines Tuberkuloserezidivs in frühen Stadien.
In einer longitudinalen Kohorte wurden zu verschiedenen Zeitpunkten der Therapie Proben entnommen, welche zur Gewinnung von DNA sowie epigenetischen Daten dienen. Des Weiteren wurden klinische Daten zu Krankheitsschwere in Form von Kulturdaten und bildgebenden Verfahren, Behandlungsergebnisse, Medikation sowie etwaige Nebenwirkungen zusammengetragen. Mithilfe dieser Daten soll ermittelt werden, ob und welche TB-relevanten RNA-Expressionen, welche in vorangegangenen Studien identifiziert wurden, auf Mutationen der DNA oder auf epigenetische Störungen zurückzuführen sind, um somit Rückschlüsse auf eine ergänzende epigenetische oder immunmodulatorische Therapie ziehen zu können. Darüber hinaus wird untersucht, ob es eine Korrelation von epigenetischen Störungen und den klinischen Ausprägungen, den Therapieergebnissen und der Immunzellaktivität gibt oder mit bereits existierenden Konzepten der personalisierten TB-Therapie (z.B. Endotypen). Des Weiteren wird untersucht, ob das epigenetische Profil durch bestimmte, in der TB-Therapie verwendete Medikamente, eine Veränderung erfährt.
Antibiotikaresistenzen erschweren die Behandlung der Tuberkulose in zunehmendem Maße. Kulturelle Verfahren zur Ermittlung von Antibiotikaresistenzen sind aufwendig und langwierig. In der Regel dauert es mehrere Monate die zwischen der Diagnosestellung einer Tuberkulose und dem Erhalt eines Antibiogramms vergehen. Neue Methoden der Gensequenzierung erlauben eine rasche und umfangreiche Information über Mutationen im Genom von Tuberkulosebakterien, die mit Antibiotikaresistenzen assoziiert sind. Diese molekularen Vorhersagen von Antibiotikaresistenzen mittels gezielter Sequenzierungstechnologien (t-NGS) werden seit Sommer 2023 offiziell von der WHO für Vorhersagen von Antibiotikaresistenzen und die Zusammenstellung von Therapieregimen empfohlen. Das Forschungszentrum Borstel ist an diesem Prozess und der Vorbereitung der WHO-Empfehlungen wesentlich beteiligt.
Ob die Behandlungsergebnisse von betroffenen Patientinnen mit einer multiresistenten Tuberkulose (MDR-TB) tatsächlich durch Verwendung der neuen Technologien verbessert werden können ist zwar plausibel, wurde aber bislang noch nie in einer klinischen Studie belegt.
Das Forschungszentrum Borstel eine strategische Partnerschaft mit der Universität in Kapstadt, Südafrika eingegangen, um diese und andere Fragen gemeinsam zu adressieren.
Unserer Forschergruppe unterstützt Kollegen von der Universität Kapstadt (Prof. Dr. Keertan Dheda, MD PhD) in der T3 Studie 2024 bei der der Stellenwert der tNGS Technologie auf die Behandlungsergebnisse von PatientInnen mit einer MDR-TB in Südafrika untersucht wird. Die ersten Patienten wurden im Frühjahr 2024 eingeschlossen.
Der übergeordnete Endpunkt der Studie besteht darin, den Stellenwert von t-NGS Information-basierten Therapieregimen auf die Behandlungsergebnisse von Patienten mit einer MDR-TB zu bestimmen.
Primärer Endpunkt der Phase 1:
Anteil der Patienten, bei denen innerhalb von 14 Tagen nach der Diagnose einer Rifampicin-resistenten Tuberkulose in jeder Gruppe eine Behandlung mit ≥4 wahrscheinlich wirksamen Medikamenten eingeleitet wurde (n=120).
Primärer Endpunkt der Phase 2:
Rate der ungünstigen Ergebnisse 6 Monate nach Behandlungsbeginn in jeder Gruppe (n=240 einschließlich der Patienten der Phase 1).
Primärer Endpunkt der Phase 3:
Rate der ungünstigen Ergebnisse in jeder Gruppe 12 Monate nach Beginn der Behandlung (n=300 einschließlich der Patienten in Phase 2).
EU-Projekte
- anTBiotic (EU-H2020)
DZIF MD-Programm
- Langfristige Behandlungserfolge bei Patienten mit multiresistenter Tuberkulose
- Die Auswirkungen der Migration im Zusammenhang mit dem Russland-Ukraine-Konflikt auf die Epidemiologie von Tuberkulose-Infektionen in der Europäischen Union und im Europäischen Wirtschaftsraum
Weitere Projekte
- Auswirkungen von Bedaquilin auf das Behandlungsergebnis bei arzneimittelresistenter Tuberkulose
- Erstellung von Medikamentenregimen basierend auf DNS-Sequenzierung bei multiresistenter Tuberkulose
- Multiresistente Tuberkulose
- Konsensempfehlungen für die Behandlung seltener nichttuberkulöser mykobakterieller Lungenkrankheiten
- Stuhl-basierte PCR-Diagnostik der Lungentuberkulose
- Individualisierung der Dauer der TB-Behandlung
- Tuberkulose bei im Ausland geborenen Personen in Europa
- Tuberkuloseprävention: Wirksamkeit der präventiven Antibiotika Behandlung in Abhängigkeit vom Alter, der Tuberkuloseprävalenz und dem Mycobacterium tuberculosis-Infektionsstatus.
- Internationales Konsensdokument zur molekularen Vorhersage der Arzneimittelresistenz
- Entwicklung einer Plattform zur Überwachung von Tuberkulose-Medikamenten
- Die Auswirkungen der Migration im Zusammenhang mit dem Russland-Ukraine-Konflikt auf die Epidemiologie von Tuberkulose-Infektionen in der Europäischen Union und im Europäischen Wirtschaftsraum
- Vorhersage von unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der Tuberkulosebehandlung
- Einsatz von TNF-Antagonisten und JAK-Inhibitoren bei Patient:innen mit früherer Tuberkulose (neuer Text)
- Molekulare Vorhersage von Behandlungsschemata bei arzneimittelresistenter Tuberkulose
- Identifizierung von Tuberkulose-Endotypen
Neue Tuberkulose-Therapien werden benötigt, um die Arzneimittelresistenz, die lange Behandlungsdauer und die unerwünschten Wirkungen der verfügbaren Mittel zu bekämpfen. GSK3036656 (Ganfeborol) ist das erste Benzoxaborol seiner Klasse, das die Leucyl-tRNA-Synthetase von Mycobacterium tuberculosis hemmt. In dieser randomisierten, offenen Phase-2a-Studie wurden die frühe bakterientötende Wirkung (primäres Ziel) sowie die Sicherheit und Pharmakokinetik (sekundäre Ziele) von Ganfeborol bei Teilnehmern mit unbehandelter, Rifampicin-empfänglicher Lungentuberkulose untersucht. Insgesamt wurden 75 Männer 14 Tage lang einmal täglich mit Ganfeborol (1/5/15/30 mg) oder der Standardbehandlung (Rifafour e-275 oder generische Alternative) behandelt. Bei den Teilnehmern, die einmal täglich 5, 15 und 30 mg Ganfeborol erhielten, wurde eine numerische Verringerung der täglichen koloniebildenden Einheiten im Sputum gegenüber dem Ausgangswert beobachtet, nicht jedoch bei den Teilnehmern, die 1 mg Ganfeborol erhielten. Die Raten unerwünschter Ereignisse waren in allen Gruppen vergleichbar; alle Ereignisse waren Grad 1 oder 2. Bei einer Untergruppe von Teilnehmern zeigte eine explorative computergestützte Post-hoc-Analyse der 18F-Fluordesoxyglucose-Positronenemissionstomographie/Computertomographie-Befunde eine messbare Reaktion auf die Behandlung bei mehreren Läsionstypen bei denjenigen, die Ganfeborol 30 mg an Tag 14 erhielten. Die Analyse der transkriptionellen Behandlungsreaktion im Vollblut auf Ganfeborol 30 mg am Tag 14 zeigte eine starke Assoziation mit neutrophil-dominierten Transkriptionsmodulen. Die nachgewiesene bakterizide Wirkung und das akzeptable Sicherheitsprofil lassen darauf schließen, dass Ganfeborol ein potenzieller Kandidat für die Kombinationsbehandlung von Lungentuberkulose ist.
doi: 10.1038/s41591-024-02829-7.
Zielsetzungen:
Beschreibung der langfristigen Behandlungsergebnisse bei Patientinnen und Patienten mit multiresistenter/Rifampicin resistenter Tuberkulose (MDR/RR-TB) und Validierung etablierter Ergebnisdefinitionen für die MDR/RR-TB-Behandlung.
Methoden:
Bei Patientinnen und Patienten mit MDR/RR-TB, die zwischen dem 1. September 2002 und dem 29. Februar 2020 in ein deutsches MDR/RR-TB-Überweisungszentrum eingewiesen wurden, verglichen wir die langfristigen Behandlungsergebnisse, die aus der individuellen Nachbeobachtung der Patienten abgeleitet wurden, mit den von der WHO-2013, der WHO-2021 und der Tuberculosis Network European Trials Group-2016 definierten Behandlungsergebnissen.
Ergebnisse:
Bei insgesamt 163 Patientinnen und Patienten (mittleres Alter, 35 Jahre; Standardabweichung, 13 Jahre; 14/163 [8,6 %] leben mit HIV; 109/163 [66,9 %] Männer, 149/163 [91,4 %] sind innerhalb von 5 Jahren nach Deutschland eingewandert) wurde die Behandlung einer kulturell bestätigten MDR/RR-TB eingeleitet. Eine zusätzliche Resistenz gegen ein Fluorchinolon oder ein injizierbares Mittel der zweiten Wahl lag bei 15 der 163 (9,2 %) Mycobacterium-tuberculosis-Stämme vor; eine Resistenz gegen beide Arzneimittelklassen war bei 29 der 163 (17,8 %) Stämme vorhanden. Die mediane Dauer der MDR/RR-TB-Behandlung betrug 20 Monate (Interquartilsbereich, 19,3-21,6 Monate), wobei ein Mittel aus fünf aktiven Medikamenten einbezogen wurde. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 4 Jahre (47,7 Monate; Interquartilsbereich, 21,7 - 65,8 Monate). Unter den 163 Patienten wurde bei 25 (15,3 %), 82 (50,3 %) und 95 (58,3 %) Patienten eine Heilung gemäß den Ergebnisdefinitionen der WHO-2013, der WHO-2021 bzw. der Tuberculosis Network European Trials Group-2016 erreicht. Die Rate der verlorenen Nachbeobachtung betrug 17 von 163 (10,4 %). Der Tod war wahrscheinlicher bei Patientinnen und Patienten, die mit HIV leben (Hazard Ratio, 4,28; 95 % Konfidenzintervall, 1,26e12,86) und bei älteren Patientinnen und Patienten (Hazard Ratio, 1,08; 95 % Konfidenzintervall, 1,05e1,12; Inkrement von 1 Jahr). Insgesamt erlebten 101/163 (62,0 %) Patientinnen und Patienten eine langfristige, rückfallfreie Heilung; davon waren 101/122 (82,8 %) Patienten mit bekanntem Status (nicht „lost to follow-up“ oder verlegt) bei der Nachuntersuchung.
Schlussfolgerung:
Bei optimaler Behandlung und unter Einsatz individualisierter Therapieschemata ist die langfristige, rückfallfreie Heilung von MDR/RR-TB wesentlich höher als die Heilungsraten nach den derzeitigen Definitionen der Behandlungsergebnisse.
Die Tuberkulose-Melderate in der Ukraine ist etwa sechsfach höher als die Gesamt-Melderate in der Europäischen Union (EU) und dem Europäischen Wirtschaftsraum (EWR). Außerdem ist die Ukraine ein Hochprioritätsland für die Weltgesundheitsorganisation in Bezug auf Antibiotika-resistente Tuberkulose. Nach Angaben von Eurostat sind seit Beginn des Krieges zwischen Russland und der Ukraine etwa 5 Millionen Ukrainer in die Länder der EU und des EWRs vertrieben worden.
In enger Zusammenarbeit mit dem Europäischen Zentrum für die Prävention und die Kontrolle von Krankheiten (European Center for Disease Prevention and Control, ECDC) haben wir die Tuberkulose-Epidemiologie bei in der EU/im EWR gemeldeten Fälle ukrainischer Herkunft von 2019 bis 2022 anhand von routinemäßig erhobenen Daten bewertet.
Unsere Ergebnisse zeigten, dass sich die Zahl der gemeldeten Tuberkulosefälle bei Ukrainern in der Region im Jahr 2022 fast vervierfacht hat (n = 780, gegenüber durchschnittlich n = 201 in den drei Vorjahren). Die Fälle ukrainischer Herkunft machten jedoch weiterhin nur einen geringen Anteil (2,2 % in 2022) aller in der EU/im EWR gemeldeten Fälle aus. Außerdem lagen die Melderaten bei ukrainischen Staatsbürgern in der EU/im EWR unter den in der Ukraine gemeldeten Werten und blieben unter 20 pro 100,000. Der Anteil der Antibiotika-resistenten Tuberkuloseformen an den Fällen ukrainischer Herkunft in der EU/im EWR war hoch und spiegelt die hohe Proportion an resistenten Fälle in der Ukraine wider. Im Jahr 2022 war fast jeder fünfte antibiotika-resistente TB-Fall in der EU/im EWR ukrainischer Herkunft.
Diese Ergebnisse unterstreichen die Wichtigkeit der migrantensensiblen und patientenzentrierten Gesundheitsversorgung, um eine frühzeitige Vorstellung, Einleitung und Fortsetzung der Behandlung sicherzustellen. Aufgrund der hohen Rate an Antibiotika-resistenten Fälle sind Erreger-Nachweis und Empfindlichkeitstestung bei TB-Patient:innen aus der Ukraine von entscheidender Bedeutung.
Tuberkulose (TB) ist weltweit nach wie vor die häufigste Todesursache durch eine Infektionskrankheit. Multiresistente oder Rifampicin-resistente Tuberkulose (MDR/RR-TB; Resistenz gegen Rifampicin und Isoniazid oder nur gegen Rifampicin) ist in mehreren Teilen der Welt, insbesondere in Osteuropa, Russland, Asien und Afrika südlich der Sahara, eine wachsende Herausforderung für die öffentliche Gesundheit. Präextensiv arzneimittelresistente TB (pre-XDR-TB) bezieht sich auf MDR/RR-TB, die auch gegen ein Fluorchinolon resistent ist, und extensiv arzneimittelresistente TB-Isolate (XDR-TB) sind zusätzlich gegen andere wichtige Medikamente wie Bedaquilin und/oder Linezolid resistent. Zusammen werden diese Untergruppen als arzneimittelresistente TB (DR-TB) bezeichnet. Alle Formen der DR-TB können genauso übertragbar sein wie die Rifampicin-empfängliche TB, sind jedoch schwieriger zu diagnostizieren und gehen mit einer höheren Mortalität und Morbidität sowie einer höheren Rate an Lungenschäden nach der Tuberkulose einher. Die verschiedenen Formen der DR-TB verschlingen oft mehr als 50 % der nationalen Tuberkulosebudgets, obwohl sie nur 5-10 % der gesamten Tuberkulosefälle ausmachen. In den letzten zehn Jahren hat sich die DR-TB-Behandlungslandschaft mit der Einführung neuer Diagnostika und Therapeutika dramatisch verändert. Es gibt jedoch nur wenige Anleitungen für das Verständnis und den Umgang mit verschiedenen Aspekten dieser komplexen Erkrankung, einschließlich der Pathogenese, Übertragung, Diagnose, Behandlung und Prävention von MDR-TB und XDR-TB, insbesondere auf der Ebene der Hausärzte.
DOI: 10.1038/s41572-024-00504-2
Hintergrund:
Europäische Strategien zur Eliminierung der Tuberkulose (TB) erfordern die Identifizierung von Schlüsselgruppen, die von einem TB-Screening profitieren.
Ziel:
Wir wollten Gruppen von im Ausland geborenen Personen mit Wohnsitz in europäischen Ländern identifizieren, die am meisten von einem gezielten TB-Präventionsscreening profitieren.
Methoden:
Die europäische Studiengruppe des Tuberkulose-Netzwerks erhob in einer Querschnittserhebung die Zahl der im Ausland geborenen Tuberkulosepatienten mit Wohnsitz in den Ländern der Europäischen Union (EU), Island, Norwegen, der Schweiz und dem Vereinigten Königreich (UK) im Jahr 2020 aus den zehn Herkunftsländern mit der höchsten Zahl an Tuberkulosefällen in jedem Wohnsitzland. Die Tuberkulose-Inzidenzraten (IRs) in den Wohnsitzländern wurden mit denen der Herkunftsländer verglichen.
Ergebnisse:
Es wurden Daten über 9.116 im Ausland geborene TB-Patienten in 30 Wohnsitzländern gesammelt. Hauptherkunftsländer waren Eritrea, Indien, Pakistan, Marokko, Rumänien und Somalia. Die Tuberkulose-IRs waren am höchsten bei Patienten eritreischer und somalischer Herkunft in Griechenland und Malta (beide > 1.000/100.000) und am niedrigsten bei ukrainischen Patienten in Polen (3,6/100.000). Sie waren vor allem in den Wohnsitzländern niedriger als in den Herkunftsländern. Allerdings waren die IRs unter Eritreern und Somaliern in Griechenland und Malta fünfmal höher als in Eritrea und Somalia. Ebenso waren die IR unter Eritreern in Deutschland, den Niederlanden und dem Vereinigten Königreich viermal so hoch wie in Eritrea.
Schlussfolgerungen:
Die Tuberkulose-Infektionsrate des Herkunftslandes ist ein unzureichender Indikator, wenn es darum geht, im Ausland geborene Bevölkerungsgruppen für die aktive Fallfindung oder die Tuberkulose-Prävention in den hier untersuchten Ländern anzusprechen. Eliminierungsstrategien sollten sich auf regelmäßig erhobene länderspezifische Daten stützen, um der sich rasch verändernden Epidemiologie und den damit verbundenen Risiken Rechnung zu tragen.
doi: 10.2807/1560-7917.ES.2023.28.42.2300051
Hintergrund:
Trotz der zunehmenden Verfügbarkeit von molekularen Schnelltests für die Diagnose von Tuberkulose in Gebieten mit hoher Tuberkulosebelastung werden viele Menschen mit Tuberkulose nicht diagnostiziert. Die Abhängigkeit von Sputum als Hauptprobe für die Tuberkulosediagnostik trägt zu dieser diagnostischen Lücke bei. Wir haben die diagnostische Genauigkeit und den Zusatznutzen eines neuartigen quantitativen PCR-Tests (qPCR) für die Diagnose von Tuberkulose in drei afrikanischen Ländern mit hoher Tuberkulosebelastung untersucht.
Methoden:
Wir haben in Eswatini, Mosambik und Tansania vom 21. September 2020 bis zum 2. Februar 2023 eine prospektive Studie zur diagnostischen Genauigkeit durchgeführt, um die diagnostische Genauigkeit eines neuartigen qPCR-Tests für Tuberkulose mit dem derzeitigen diagnostischen Standard für den Nachweis von Mycobacterium-tuberculosis-DNA aus Sputum und Stuhl, Xpert-MTB/RIF Ultra (Xpert Ultra), zu vergleichen. Sputum-, Stuhl- und Urinproben wurden von einer Kohorte von Teilnehmern im Alter von 10 Jahren oder älter zur Verfügung gestellt, bei denen Tuberkulose diagnostiziert worden war. Teilnehmer mit Tuberkulose (Fälle) wurden innerhalb von 72 Stunden nach Beginn der Behandlung einer klinisch diagnostizierten oder im Labor bestätigten Tuberkulose aufgenommen. Die Teilnehmer ohne Tuberkulose (Kontrollen) bestanden aus Haushaltskontakten der Fälle, die während einer 6-monatigen Nachbeobachtungszeit keine Tuberkulose entwickelten. Die Leistung wurde mit einem robusten zusammengesetzten mikrobiologischen Referenzstandard (CMRS) verglichen.
Ergebnisse:
Die Kohorte von Jugendlichen und Erwachsenen (n=408) umfasste 268 Teilnehmer mit bestätigter oder klinischer Tuberkulose (Fälle), von denen 147 (55%) mit HIV lebten, und 140 Teilnehmer (Kontrollen) ohne Tuberkulose. Die Sensitivität der neuartigen Stuhl-qPCR betrug 93-7 % (95 % CI 87-4-97-4) im Vergleich zu Teilnehmern mit nachweisbarem Wachstum auf einer M-Tuberkulose-Kultur und 88-1 % (81-3-93-0) im Vergleich zu Sputum Xpert Ultra. Die qPCR des Stuhls hatte eine gleichwertige Empfindlichkeit wie Sputum Xpert Ultra (94-8%, 89-1-98-1) im Vergleich zur Kultur. Im Vergleich zum CMRS war die Sensitivität der Stuhl-qPCR höher als der derzeitige Standard für die Tuberkulose-Diagnostik auf Stuhl, Xpert Ultra (80-4%, 73-4-86-2 vs. 73-5%, 66-0-80-1; p=0-025 im paarweisen Vergleich). Die qPCR identifizierte auch 17-21 % zusätzliche Tuberkulosefälle im Vergleich zu Sputum Xpert Ultra oder Sputumkultur. Bei Kontrollen ohne Tuberkulose lag die Spezifität der qPCR im Stuhl bei 96-9 % (92-2-99-1).
Interprätation:
In dieser Studie wies eine neuartige qPCR für die Diagnose von Tuberkulose aus Stuhlproben bei Jugendlichen und Erwachsenen eine höhere Genauigkeit auf als der derzeitige diagnostische PCR-Goldstandard für Stuhl, Xpert-MTB/RIF Ultra, und eine gleichwertige Sensitivität wie Xpert-MTB/RIF Ultra für Sputum.
Finanzierung:
National Institutes of Health (NIH) Allergy and Infectious Diseases, und NIH Fogarty International Center.
DOI: 10.1016/S2666-5247(23)00391-9
Wirksamkeit der präventiven Antibiotika Behandlung in Abhängigkeit vom Alter, der Tuberkuloseprävalenz und dem Mycobacterium tuberculosis-Infektionsstatus.
Tuberkulose ist eine vermeidbare Krankheit. Es ist jedoch umstritten, welche Personen am meisten von einer präventiven Tuberkulosebehandlung profitieren würden und ob dieser Nutzen in Settings mit hoher und niedriger Tuberkulosebelastung unterschiedlich ist. Unser Ziel war es, die Wirksamkeit der präventiven Tuberkulosebehandlung bei exponierten Personen unterschiedlichen Alters und Mycobacterium tuberculosis-Infektionsstatus unter Berücksichtigung der Tuberkulosebelastung der der Einstellungen.
In dieser systematischen Übersichtsarbeit und Meta-Analyse mit Einzelteilnehmern untersuchten wir die Entwicklung von Tuberkulose bei Personen, die eng mit tuberkulosekranken Personen zusammenleben. Wir suchten in MEDLINE, Web of Science, BIOSIS und Embase nach Studien, die zwischen dem 1. Januar 1998 und dem 6. April 2018 veröffentlicht wurden. Wir beschränkten unsere Suche auf Kohortenstudien; Fall-Kontroll-Studien und Ausbruchsberichte wurden ausgeschlossen. Zwei Reviewer bewerteten Titel, Abstracts und Volltextartikel auf ihre Eignung. In jeder Phase erörterten zwei Gutachter Unstimmigkeiten und bewerteten die Artikel erneut, bis ein Konsens erzielt wurde. Von den Autoren aller in Frage kommenden Studien wurden Daten zu den einzelnen Teilnehmern und eine vorab festgelegte Liste von Variablen angefordert, einschließlich der Merkmale des exponierten Kontakts, des Indexpatienten und der Umweltmerkmale; Kontakte, die einem arzneimittelresistenten Tuberkulose-Indexpatienten ausgesetzt waren, wurden ausgeschlossen. Das primäre Studienergebnis war das Auftreten von Tuberkulose. Wir schätzten die bereinigten Hazard Ratios (aHRs) für das Auftreten von Tuberkulose mit Cox-Regressionsmodellen mit gemischten Effekten und einem Zufallseffekt auf Studienebene. Wir schätzten die Anzahl der erforderlichen Behandlungen (NNT), um die Entwicklung einer Tuberkulose bei einer Person zu verhindern. In allen Analysen wurden Propensity-Score-Matching-Verfahren verwendet. Diese Studie ist bei PROSPERO registriert (CRD42018087022).
Nach einem Screening von 25 358 Datensätzen wurden 439 644 Teilnehmer aus 32 Kohortenstudien in die Meta-Analyse der individuellen Teilnehmerdaten einbezogen. Die Teilnehmer wurden über einen Zeitraum von 1 396 413 Personenjahren (Median von 2-7 Jahren [IQR 1-3-4,4]) beobachtet, in denen bei 2496 Personen eine neue Tuberkulose diagnostiziert wurde. Insgesamt lag die Wirksamkeit der präventiven Behandlung bei 49 % (aHR 0-51 [95% CI 0-44-0-60]). Teilnehmer mit einem positiven Ergebnis des Tuberkulin-Hauttests (TST) oder des IFNγ-Freisetzungstests (IGRA) bei Studienbeginn profitierten von einem größeren Schutz, unabhängig vom Alter (0-09 [0-05-0-17] bei Kindern unter 5 Jahren, 0-20 [0-15-0-28] bei Personen im Alter von 5-17 Jahren und 0-17 [0-13-0-22] bei Erwachsenen ab 18 Jahren). Die Wirksamkeit der präventiven Behandlung war bei hoher Prävalenz (0-31 [0-23-0-40]) größer als bei niedriger Prävalenz (0-58 [0-47-0-72]). Die NNT reichte von 9 bis 34 je nach Alter unter den Teilnehmern mit einem positiven TST oder IGRA sowohl bei hoher als auch bei niedriger Prävalenz; unter allen Kontakten (unabhängig vom TST- oder IGRA-Testergebnis) reichte die NNT von 29 bis 43 bei hoher Prävalenz und 213 bis 455 bei niedriger Prävalenz.
Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine risikoorientierte Strategie, die sich vorrangig an Kontaktpersonen mit Anzeichen einer M tuberculosis-Infektion richtet, in Umgebungen mit geringer Tuberkulose Prävalenz angezeigt sein könnte, während in Umgebungen mit hoher Tuberkulose Prävalenz ein breiter Ansatz, der alle Kontaktpersonen einbezieht, in Betracht gezogen werden sollte. Die Präventivbehandlung war bei Kontaktpersonen aller Altersgruppen ähnlich wirksam.
doi.org/10.1016/S2213-2600(24)00083-3
Hintergrund:
Umfassende und zuverlässige Medikamentenempfindlichkeitstests (DST) sind dringend erforderlich, um Patienten mit multiresistenter/Rifampicin-resistenter Tuberkulose (MDR/RR-TB) angemessene Behandlungsschemata anbieten zu können. Wir haben untersucht, ob die Analyse von Isolaten des Mycobacterium tuberculosis-Komplexes und von Genen, die an der Arzneimittelresistenz beteiligt sind, durch Next-Generation Sequencing (NGS) die Entwicklung wirksamer MDR/RR-TB-Behandlungsschemata unterstützen kann.
Methoden:
NGS-basierte genomische DST-Vorhersagen von M. tuberculosis Komplex-Isolaten von MDR/RR-TB-Patienten, die zwischen dem 1. Januar 2015 und dem 30. April 2019 in ein TB-Referenzzentrum in Deutschland eingeliefert wurden, wurden mit phänotypischen DST-Ergebnissen von Mykobakterien-Wachstumsindikatorröhrchen (MGIT) verglichen. Standardisierte Behandlungsalgorithmen wurden angewandt, um individualisierte Therapien auf der Grundlage von genomischen oder phänotypischen DST-Ergebnissen zu entwerfen, und Diskrepanzen wurden durch die Bestimmung der minimalen hemmenden Arzneimittelkonzentrationen (MHK) mit Sensititre MYCOTBI- und UKMYC-Mikrotiterplatten weiter bewertet.
Ergebnisse:
Bei 70 Patienten mit MDR/RR-TB betrug die Übereinstimmung zwischen 1048 paarweisen Vergleichen von genomischem und phänotypischem DST 86,3 %; 76 (7,2 %) Ergebnisse waren nicht übereinstimmend, und 68 (6,5 %) konnten aufgrund des Vorhandenseins von Polymorphismen mit noch unbekannten Auswirkungen auf die Arzneimittelresistenz nicht ausgewertet werden. Wichtig ist, dass 549 von 561 (97,9 %) Vorhersagen zur Medikamentenempfindlichkeit in MGIT phänotypisch bestätigt wurden und 27 von 64 (42,2 %) falsch-positiven Ergebnissen mit zuvor beschriebenen Mutationen in Verbindung gebracht wurden, die eine niedrige oder moderate MHK-Erhöhung vermitteln. Praktisch alle Arzneimittel (99,0 %), die in Kombinationstherapien verwendet werden und die aus der genomischen DST abgeleitet wurden, wurden durch die phänotypische DST als empfindlich bestätigt.
Schlussfolgerungen:
Die NGS-basierte genomische DST kann eine zuverlässige Orientierungshilfe für das Design wirksamer MDR/RR-TB-Behandlungsschemata sein.
doi: 10.1093/cid/ciab359. PMID: 33900387
Hintergrund:
Die Weltgesundheitsorganisation empfiehlt standardisierte Behandlungsdauern für Patienten mit Tuberkulose (TB). Wir haben eine Wirts-RNA-Signatur als Biomarker für individualisierte Therapiedauern bei Patienten mit arzneimittelsensibler (DS) und multiresistenter (MDR) TB identifiziert und validiert.
Methoden:
Erwachsene Patienten mit pulmonaler TB wurden prospektiv in fünf unabhängige Kohorten in Deutschland und Rumänien aufgenommen. Klinische und mikrobiologische Daten sowie Vollblut für die RNA-Transkriptomanalyse wurden zu festgelegten Zeitpunkten während der Therapie erhoben. Die Behandlungsergebnisse wurden anhand von TBnet-Kriterien (6-monatiger Kulturstatus/1 Jahr Nachbeobachtung) ermittelt. Ein Vollblut-RNA-Therapieendmodell wurde in einem mehrstufigen Prozess entwickelt, der einen Algorithmus des maschinellen Lernens einschloss, um hypothetische individuelle Behandlungsendzeitpunkte zu identifizieren.
Ergebnisse:
50 Patienten mit DS-TB und 30 Patienten mit MDR-TB wurden in den deutschen Identifikationskohorten (DS-GIC bzw. MDR-GIC) rekrutiert; 28 Patienten mit DS-TB und 32 Patienten mit MDR-TB in den deutschen Validierungskohorten (DS-GVC bzw. MDR-GVC); und 52 Patienten mit MDR-TB in der rumänischen Validierungskohorte (MDR-RVC). Aus den DS- und MDR-GIC-Daten wurde ein 22-Gene-RNA-Modell (TB22) abgeleitet, das die mit der Heilung verbundenen Zeitpunkte am Ende der Therapie definierte. Das TB22-Modell war anderen veröffentlichten Signaturen bei der genauen Vorhersage der klinischen Ergebnisse für Patienten in der DS-GVC überlegen (Fläche unter der Kurve 0,94, 95% CI 0,9-0. 98) und deutet darauf hin, dass eine Heilung bei TB-Patienten in der MDR-GIC (mittlere Verkürzung um 218,0 Tage, 34,2 %; p<0,001), der MDR-GVC (mittlere Verkürzung um 211,0 Tage, 32,9 %; p<0,001) und der MDR-RVC (mittlere Verkürzung um 161,0 Tage, 23,4 %; p=0,001) mit einer kürzeren Behandlungsdauer erreicht werden kann.
Schlussfolgerung:
Ein Biomarker-gesteuertes Management kann die Therapiedauer bei vielen Patienten mit MDR-TB erheblich verkürzen.
Registrierung der Studie: ClinicalTrials.gov NCT02597621.
doi: 10.1183/13993003.03492-2020.
Die arzneimittelresistente Tuberkulose stellt weltweit ein großes Problem für das Gesundheitswesen dar. Obwohl kulturbasierte Methoden als Goldstandard für die Prüfung der Medikamentenempfindlichkeit gelten, liefern molekulare Methoden schnelle Informationen über die Mutationen von Mycobacterium tuberculosis, die mit der Resistenz gegen Anti-Tuberkulose-Medikamente einhergehen. Dieses Konsenspapier wurde auf der Grundlage einer umfassenden Literaturrecherche des TBnet- und des RESIST-TB-Netzes über Berichtsstandards für den klinischen Einsatz molekularer Arzneimittel-Empfindlichkeitstests erstellt. Die Überprüfung und die Suche nach Belegen umfasste die manuelle Durchsicht von Zeitschriften und die Suche in elektronischen Datenbanken. Das Gremium identifizierte Studien, die Mutationen in genomischen Regionen von M. tuberculosis mit Daten über Behandlungsergebnisse in Verbindung brachten. Die Durchführung molekularer Tests zur Vorhersage der Arzneimittelresistenz von M. tuberculosis ist von entscheidender Bedeutung. Der Nachweis von Mutationen in klinischen Isolaten hat Auswirkungen auf die klinische Behandlung von Patienten mit multiresistenter oder Rifampicin-resistenter Tuberkulose, insbesondere in Situationen, in denen phänotypische Empfindlichkeitstests nicht verfügbar sind. Ein multidisziplinäres Team, dem Kliniker, Mikrobiologen und Laborwissenschaftler angehörten, erzielte einen Konsens zu den wichtigsten Fragen, die für die molekulare Vorhersage der Medikamentenempfindlichkeit oder -resistenz von M. tuberculosis relevant sind, sowie zu deren Auswirkungen auf die klinische Praxis.
doi: 10.1016/S1473-3099(22)00875-1
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen können die Behandlung einer Tuberkulose erschweren und für die Erkrankten mit einer Einschränkung der Lebensqualität einhergehen. Bisher sind nicht bei allen Medikamenten die zugrundeliegenden Mechanismen bekannt, so dass unerwünschte Arzneimittelwirkungen bis heute nicht vollends verhindert werden können.
Ziel dieses Projektes ist deshalb die Identifizierung und Validierung von Gensignaturen unter Verwendung von machine-learning Algorithmen zur Vorhersage von schweren unerwünschte Arzneimittelwirkungen vor Beginn der Tuberkulosebehandlung. Hier bieten sich insbesondere transkriptombasierte Signaturen an. Außerdem sollen mittels systembiologischer Bestimmung von Genen und Pathways mögliche Erklärungsansätze für die Entwicklung von schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen generiert werden. Dies wäre ein möglicher Grundstein für weiterführende Forschung, welche das Ziel verfolgt, die Mechanismen besser zu verstehen und ihnen gegebenenfalls präventiv gegensteuern zu können.
Mithilfe dieser Arbeit ist es hoffentlich in naher Zukunft möglich, ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen bereits vor Medikamentenexposition zu erkennen und damit einen Beitrag zur personalisierten Medizin in der Tuberkulosebehandlung zu leisten.
Hintergrund:
Die Bewertung neuartiger Tuberkulosemedikamente zur Behandlung von multiresistenter Tuberkulose (MDR-TB) steht weiterhin auf der Agenda der Tuberkuloseforschung. Wir untersuchten die Behandlungsergebnisse bei Patienten mit pulmonaler MDR-TB, die in der Republik Moldau, einem Land mit hoher MDR-TB-Belastung, eine Bedaquilin-haltige Behandlung erhielten.
Methoden:
Wir analysierten systematisch die nationale elektronische TB-Datenbank SIMETB und führten einen retrospektiven Propensity-Score-Vergleich der Behandlungsergebnisse in einer Kohorte von Patienten mit MDR-TB durch, die zwischen 2016 und 2018 eine Behandlung mit einem Bedaquilin-haltigen Regime (Bedaquilin-Kohorte) begonnen hatten, und einer Kohorte von Patienten, die ohne Bedaquilin behandelt wurden (Nicht-Bedaquilin-Kohorte).
Ergebnisse:
Nach einem Propensity-Score-Matching wurden jeder Kohorte von MDR-TB-Patienten 114 Patienten zugewiesen. Die Patienten in der Bedaquilin-Kohorte hatten eine höhere 6-Monats-Konversionsrate bei Sputumkulturen als die Patienten in der Nicht-Bedaquilin-Kohorte (66,7 % gegenüber 40,3 %; p<0,001). Patienten, die Bedaquilin-haltige Therapien erhielten, hatten eine höhere Heilungsrate sowohl nach der Definition der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als auch nach der TBnet-Definition (55,3 % gegenüber 24,6 %; p=0,001 bzw. 43,5 % gegenüber 19,6 %; p=0,004) sowie eine niedrigere Sterblichkeitsrate (8,8 % gegenüber 20,2 %; p<0,001 bzw. 10,9 % gegenüber 25,2 %; p=0,01). Bei Patienten, bei denen zuvor eine MDR-TB-Behandlung versagt hatte, erreichten mehr als 40 % eine Heilung mit einem Bedaquilin-haltigen Regime.
Schlussfolgerungen:
Bedaquilin-haltige MDR-TB-Behandlungsschemata führen im Vergleich zu Bedaquilin-sparenden MDR-TB-Behandlungsschemata unter programmatischen Bedingungen in einem Land mit einer hohen MDR-TB-Prävalenz zu einem besseren Therapieergebnis.
doi: 10.1183/13993003.02544-2020
Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Antagonisten und Januskinase (JAK)-Inhibitoren sind entscheidende Behandlungsoptionen bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis. Es ist aktuell unklar, wie Erkrante, die in der Vergangenheit eine Tuberkulose hatten, aber aufgrund anderer Erkrankungen auf TNF-Antagonisten oder JAK-Inhibitoren angewiesen sind, behandelt werden sollen. Im Rahmen eines systematischen Reviews haben wir die medizinische Literatur nach entsprechenden Fallberichten durchsucht und 368 Erkrankte identifiziert, die während oder nach einer Tuberkulose mit TNF-Antagonisten behandelt wurden. Lediglich 14 dieser Patientinnen und Patienten (3,8 %) entwickelten erneut eine Tuberkulose. Unter den elf Betroffenen, die während oder nach einer Tuberkulose einen JAK-Inhibitor erhielten, entwickelte lediglich ein Patient (9,1 %) erneut eine Tuberkulose. Diese niedrigen Zahlen legen nahe, dass der Einsatz von TNF-Antagonisten und JAK-Inhibitoren bei Patientinnen und Patienten mit aktueller oder durchgemachter Tuberkulose im Rahmen einer individuellen Risiko-Nutzen-Abwägung gerechtfertigt sein kann.
Hintergrund:
In-vitro-Untersuchungen, Tiermodelle und klinische Befunde deuten darauf hin, dass es sich bei der Tuberkulose nicht um eine monomorphe Krankheit handelt, sondern dass die Reaktion des Wirts auf die Tuberkulose unterschiedlich ist und mehrere verschiedene molekulare Wege und Pathologien (Endotypen) aufweist. Wir haben unvoreingenommenes Clustering angewandt, um separate Tuberkulose-Endotypen mit klassifizierbaren Genexpressionsmustern und klinischen Ergebnissen zu identifizieren.
Methoden:
Eine Kohorte mit Microarray-Genexpressionsdaten von mikrobiologisch bestätigten Tuberkulosepatienten wurde zur Identifizierung mutmaßlicher Endotypen verwendet. Eine Microarray-Kohorte mit longitudinalen klinischen Ergebnissen war für die Validierung reserviert, ebenso wie zwei RNA-Sequenzierungs-Kohorten. Schließlich wurde eine separate Kohorte von Tuberkulosepatienten mit funktioneller Immunität.
Ergebnisse:
In einer Entdeckungskohorte, die 435 Tuberkulosepatienten und 533 asymptomatische Kontrollpersonen umfasste, wurden zwei Tuberkulose-Endotypen identifiziert. Endotyp A zeichnet sich durch eine verstärkte Expression von Genen aus, die mit Entzündung und Immunität zusammenhängen, und durch eine verringerte Stoffwechsel- und Proliferationsaktivität; im Gegensatz dazu weist Endotyp B eine erhöhte Aktivität von Stoffwechsel- und Proliferationswegen auf. Eine unabhängige RNA-seq-Validierungskohorte, die 118 Tuberkulosepatienten und 179 Kontrollen umfasste, bestätigte die Entdeckungsergebnisse. Genexpressionssignaturen für Behandlungsversagen waren bei Endotyp A in der Entdeckungskohorte erhöht, und eine separate Validierungskohorte bestätigte, dass bei Patienten des Endotyps A die Zeit bis zur Kulturkonversion langsamer verging und die Heilungsrate geringer war. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass die Endotypen die funktionelle Immunität widerspiegeln, was durch die Beobachtung gestützt wird, dass Tuberkulosepatienten mit einem hyperinflammatorischen Endotyp bei Stimulation eine weniger reaktionsfähige Zytokinproduktion aufweisen.
Schlussfolgerung:
Diese Ergebnisse belegen, dass die Erstellung von Stoffwechsel- und Immunprofilen zur Optimierung von Endotyp-spezifischen, wirtsspezifischen Therapien für Tuberkulose beitragen könnte.
doi: 10.1183/13993003.02263-2021
Die internationale Leitlinie von 2020 für die Behandlung nicht-tuberkulöser mykobakterieller Lungenerkrankungen (NTM-PD) der American Thoracic Society, der European Respiratory Society, der European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases und der Infectious Diseases Society of America sowie die Managementleitlinie 2017 der British Thoracic Society befassten sich mit Lungenerkrankungen bei Erwachsenen, die durch Mycobacterium avium complex, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium xenopi und Mycobacterium abscessus verursacht werden. Um evidenzbasierte Empfehlungen für die Behandlung von weniger häufigen nicht-tuberkulösen Mykobakterien (NTM) bei erwachsenen Patienten ohne Mukoviszidose oder HIV-Infektion zu geben, führte unsere Expertengruppe eine systematische Literaturrecherche durch, um Leitlinien für die Behandlung von Lungenerkrankungen zu erstellen, die durch sieben weitere Organismen verursacht werden: Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium genavense, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium simiae, und Mycobacterium szulgai. Die Behandlungsempfehlungen wurden im Rahmen eines strukturierten Konsensverfahrens erarbeitet. Die Evidenz aus der in englischer Sprache veröffentlichten wissenschaftlichen Literatur für Behandlungsempfehlungen bei Lungenerkrankungen, die durch andere NTM-Spezies verursacht werden, war mit Ausnahme von M malmoense von sehr geringer Qualität und basierte auf der Auswertung von Fallberichten und Fallserien. Für M. malmoense lieferten die Ergebnisse von zwei randomisierten kontrollierten Studien und drei retrospektiven Kohortenstudien eine bessere Evidenzbasis für Behandlungsempfehlungen, obwohl die Evidenz immer noch von geringer Qualität war.
doi: 10.1016/S1473-3099(21)00586-7
Die Behandlung der arzneimittelresistenten Mycobacterium tuberculosis beruht auf einer komplexen Antibiotikatherapie. Eine unzureichende Antibiotikaexposition kann zum Scheitern der Behandlung, zur erworbenen Arzneimittelresistenz und zu einem erhöhten Risiko für unerwünschte Ereignisse führen. Die therapeutische Arzneimittelüberwachung (TDM) kann zur Optimierung der Antibiotikaexposition eingesetzt werden. Daher haben wir uns zum Ziel gesetzt, einen Multiplex-Assay in einem einzigen Durchgang unter Verwendung der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie (HPLC-MS) für das TDM von Patienten mit multiresistenter, präextensiv resistenter und extensiv resistenter Tuberkulose zu entwickeln. Auf der Grundlage der beabsichtigten klinischen Anwendung wurde ein Zielprofil für eine ausreichende Leistung festgelegt und der Assay entsprechend entwickelt. Die Antibiotika wurden auf einer zwitterionischen Flüssigchromatographiesäule mit hydrophiler Wechselwirkung und einem Triple-Quadrupol-Massenspektrometer unter Verwendung von mit stabilen Isotopen markierten internen Standards analysiert. Der Assay war ausreichend empfindlich, um die Arzneimittelkonzentrationen von Rifampicin, Rifabutin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Bedaquilin, Linezolid, Clofazimin, Terizidon/Cycloserin, Ethambutol, Delamanid, Pyrazinamid, Meropenem, Prothionamid und Para-Aminosalicylsäure (PAS) über fünf Halbwertszeiten zu überwachen. Genauigkeit und Präzision waren ausreichend, um die klinische Entscheidungsfindung zu unterstützen (≤±15% in klinischen Proben und ±20-25% in aufgestockten Proben, wobei 80% der künftig gemessenen Konzentrationen innerhalb von ±40% der nominalen Konzentrationen liegen dürften). Die Methode wurde beim TDM von zwei Patienten mit komplexer arzneimittelresistenter Tuberkulose eingesetzt. Alle relevanten Antibiotika aus ihren Therapien konnten quantifiziert werden, und es wurde eine hochdosierte Therapie eingeleitet, gefolgt von einer mikrobiologischen Umstellung. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir einen Multiplex-Assay entwickelt haben, der das TDM der relevanten Erst- und Zweitlinien-Antituberkulosemedikamente in einem einzigen Durchgang ermöglicht, und dass wir seine Anwendbarkeit beim TDM von zwei arzneimittelresistenten Tuberkulosepatienten nachweisen konnten.
doi: 10.3390/pharmaceutics15112543
DZIF – Deutsches Zentrum für Infektionsforschung
- Clin TB
- Förderer: DZIF
- Projektverantwortlicher in der Forschungsgruppe: Prof. C. Lange
- Projektpartner: DZIF
- Laufzeit: 2020-2025
- DZIF Personalized Medicine
- Förderer: DZIF
- Projektverantwortlicher in der Forschungsgruppe: Prof. C. Lange
- Projektpartner:
Prof. Dr. M. Hölscher (München)
Dr. C. Geldmacher (München)
Dr. U. v Both (München)
Dr. A. Rachow (München)
Prof. Dr. U. Schaible (FZB)
Dr. D. Schwudke (FZB) - Laufzeit: 2021-2025
- Nachweis von Mycobacterium tuberculosis aus Atemschutzmasken bei Erwachsenen mit Lungentuberkulose
- Förderer: DZIF MD Stipendium
- Projektverantwortlicher in der Forschungsgruppe: Dariusz Wölk
- Projektpartner: Lungenklinik „Chiril Draganiuc“ in Chisinau, Moldova
- Laufzeit: 2024 -2025
- Förderung: 20.000 Euro
- Vorhersage des Ansprechens auf eine Tuberkulosebehandlung auf der Grundlage prospektiv erhobener Daten aus einem klinischen Referenzzentrum in Deutschland
- Förderer: DZIF MD Stipendium
- Projektverantwortlicher in der Forschungsgruppe: Laura Böttcher
- Projektpartner: -
- Laufzeit: 2023 -2024
- Förderung: 18.000 Euro
EU-Projekte
- ClickTB
- Förderer: EU - EDCTP
- Projektverantwortlicher in der Forschungsgruppe: Prof. C. Lange
- Projektpartner:
GSK, Tres Cantos Spanien
Prof. A. Diacon, TASK, RSA
Prof. C. Barry, Capetown, RSA - Laufzeit: 2019-2025
- Stool4TB
- Förderer: EU - EDCTP
- Projektverantwortlicher in der Forschungsgruppe: Prof. C. Lange
- Projektpartner:
ISGlobal
Baylor College of Medicine Children’s Foundation, Eswatini
Manhiça Health Research Center
Makerere University
The Amsterdam Institute for Global Health and Development
Baylor College of Medicine - Laufzeit: 2020-2024
- UNITE4TB
- Förderer: EU-IMI.
- Projektverantwortlicher in der Forschungsgruppe: Prof. C. Lange
- Projektpartner: 27 internationale Projektpartner
- Laufzeit: 2021-2027
S-H Gesellschaft zur Verhütung & Bekämpfung d. Tuberkulose & Lungenkrankheiten e.V
- Access TDMetrics
- Förderer: S-H Gesellschaft zur Verhütung & Bekämpfung d. Tuberkulose & Lungenkrankheiten e.V.
- Projektverantwortlicher in der Forschungsgruppe: Niklas Köhler
- Projektpartner: Universität Hamburg, Institut für Klinische Pharmazie
- Laufzeit: 2023-2024
- Fördersumme: 70.000 Euro
- Epigenetic & genetic evaluation of treatment outcome in patients with multidrug-resistent and drug-sensitive tuberculosis
- Förderer: S-H Gesellschaft zur Verhütung & Bekämpfung d. Tuberkulose & Lungenkrankheiten e.V.
- Projektverantwortlicher in der Forschungsgruppe: Dr. Maja Reimann
- Projektpartner:
Prof. Dr. Markus Weckmann (UKSH Lübeck)
Prof. Dr. Folke Brinkmann (UKSH Lübeck) - Laufzeit: 2023-2024
- Fördersumme
- Validierung eines neuen Biomarkers (TB22) zur Diagnose und zu Therapiemonitoring der Tuberkulose
- Förderer: S-H Gesellschaft zur Verhütung & Bekämpfung d. Tuberkulose & Lungenkrankheiten e.V.
- Projektverantwortlicher in der Forschungsgruppe: Dr. Maja Reimann
- Projektpartner: -/-
- Laufzeit: 2023-2024
- Fördersumme: 60.000 Euro
- Auswirkungen der Sputum-basierten und sequenzgesteuerten individualisierten Therapie auf die Behandlungsergebnisse bei arzneimittelresistenter TB (T3 Studie)
- Förderer: S-H Gesellschaft zur Verhütung & Bekämpfung d. Tuberkulose & Lungenkrankheiten e.V.
- Projektverantwortlicher in der Forschungsgruppe: Prof. Dr. Christoph Lange
- Projektpartner: Prof. Dr. Keertan Dheda (Kapstadt, Südafrika)
- Laufzeit: 2023-2024
EXE PMI
- Individualized Antibiotic Therapy of Chronic Lung Infections
- Förderer: Exzellenzcluster Precision Medicine in Chronic Inflammation (PMI)
- Projektverantwortlicher in der Forschungsgruppe: Prof. C. Lange
- Projektpartner:
Prof. K. F. Rabe (Großhansdorf)
Prof. H. Schulenburg (Kiel)
Prof. S. Niemann (FZB) - Laufzeit: 2019-2025
Bronchoskopische Infektionsdiagnostik
- Bronchoalveoläre Lavage (BAL) zur Gewinnung von Zellsuspensionen
Zellbiologische Methoden
- Aufarbeitung von BAL zur Gewinnung von Zytopräparaten und BAL-Flüssigkeit
- Aufarbeitung von Blut zur Gewinnung von peripheren mononukleären Zellen (PBMC)
- In vitro - Infektion mit tuberculosis im S3-Labor und Messung der Wachstumsgeschwindigkeit mit dem Mycobacterium Growth Inhibition Assay
- Multicolor-Durchflußzytometrie zur Messung der Expression von zellulären Oberflächenmarkern und/ oder intrazellulären Zytokinen
- ELISPOT zum Nachweis IFN-g produzierender T-Zellen
- ELISA zur Quantifizierung von Zytokinen im Zellkulturüberstand
- Multiplex-Analyse ELISA zur Messung von verschiedenen Zytokinen
Molekularbiologische Methoden
- Quantitative RT-PCR zum Gennachweis zum Beispiel der Zytokin-Expression in BAL oder PBMC und mykobakterieller DNA
- Transkriptomanalysen aus dem peripheren Blut mittels Array-Technik oder RNAseq (in Kooperation mit FG Goldmann und FG Niemann)
Therapeutisches Drug Monitoring
- HPLC-MS²-basierte Konzentrationsbestimmung von Amikacin, Amoxicillin, Bedaquilin, Capreomycin, Clavulansäure, Clofazimin, Cycloserin, Delamanid, Ethambutol, Isoniazid, Kanamycin, Levofloxacin, Linezolid, Meropenem, Moxifloxacin, PAS, Prothionamid, Pyrazinamid, Rifabutin, Rifampicin, Streptomycin, Terizidon aus humanem Plasma. (Methode in Entwicklung).
Translationale Studien
- Planung, Organisation, Koordination und Auswertung von diagnostischen und therapeutischen Studien
- Datenbankmanagement
- Epidemiologie und Biostatistik
Öffentlichkeitsarbeit und Beratungstätigkeit
- Konsiliarische klinische Beratung (TBinfo 045371880)
- M/XDR-TB consilium
- Kursus Klinische Tuberkulose
- European Advanced Course for Clinical Tuberculosis
- TBnet-Academy
- TBnet Postgraduate Course
- Deutsch-Dänisches TB Forum
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