Programmbereich Infektionen
Klinische Infektiologie
Mission 
Projekte Drittmittel Methoden Publikationen Mitarbeiter/innen
Projekte
DZIF (Deutsches Zentrum für Infektionsforschung)
- DZIF Clin TB
- DZIF Biomarkerforschung
- DZIF Eastern European Study Site (EESS)
- DZIF Therapeutic Drug Monitoring
Excellenzcluster Presicion Medicine
EU-Projekte
- ClicTB: Novel Clinical Candidates for TB (EDCTP)
- Stool4TB (EDCTP)
- UNITE4TB: Acadamia and industry united innovation and treatment for tuberculosis
TBnet-Projekte
- TBnet study #39 - Rekrutierung und Proliferation Antigen-spezifischer T-Zellen in der Lungentuberkulose
- TBnet study #54 – Untersuchung eines neuen IGRAs bei immundefizienten Individuen
In-house Studien
Projektförderung
Abgeschlossene Projekte
DZIF (Deutsches Zentrum für Infektionsforschung)
Über die klinische Infrastruktur (ClinTB) für die Tuberkuloseforschung im Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) wird die Klinische Infektiologie seit 2013 für die Entwicklung und Umsetzung neuer wissenschaftlicher Methoden zur Verbesserung der Patientenversorgung, Fort- und Weiterbildung und Entwicklung von klinischen Leitlinien gefördert.
Die Universität zu Lübeck und das Forschungszentrum unterstützen seit 2014 das DZIF mit der Einrichtung der W3 Professur für International Health/Infectious Diseases (neu: Respiratory Medicine & International Health).
Unser Labor umfasst ca. 100 m2 moderne Infrastruktur zur molekularbiologischen und immunologischen Analytik. Es bestehen enge Kooperationen zum nationalen Referenzlabor für Mykobakterien und anderen wissenschaftlichen Laboren auf unserem Campus.
Das Spektrum der klinischen Forschung erstreckt sich von der Prävention über die Diagnostik zur Therapie. In grundlagenwissenschaftlichen Arbeiten untersuchen wir Mechanismen zur Resistenz und Empfänglichkeit gegenüber Infektionen mit Mycobacterium tuberculosis und entwickeln Methoden, um die Entwicklung von Immunität nach Vakzinierungen mit Mykobakterien funktionell zu charakterisieren. Gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen anderer Kliniken, Universitäten und Forschungsinstituten führen wir nationale und internationale Kohortenstudien durch, um in verschiedenen Populationen das Risiko für die Entwicklung einer Tuberkulose zu quantifizieren und um diagnostische Verfahren zu evaluieren, welche die Entwicklung einer aktiven Tuberkulose vorhersagen sollen.
Wir beteiligen uns an internationalen Projekten zur Entwicklung neuer Tuberkulosemedikamente und zur Identifizierung und Evaluierung von Biomarkern, die ein Therapiemonitoring und ggf. eine individualisierte Therapiedauer ermöglichen sollen.
In enger Zusammenarbeit mit Kolleginnen und Kollegen anderer Forschergruppen am FZB entwickeln wir Methoden für eine personalisierte Medizin der Tuberkulose. Informationen über Mutationen im Genom von Mycobacterium tuberculosis, Ergebnisse differenzierter Antibiotikaresistenzbestimmungen der Erreger und Analysen von Antibiotikakonzentrationen im Blut der Patienten setzen wir in maßgeschneiderte Therapien um. Wir koordinieren europaweite observierte Kohortenstudien, mit dem Ziel das Management der multiresistenten Tuberkulose (MDR-TB) zu verbessern.
Neben den klinischen Aspekten interessieren uns die sozialmedizinischen Umstände, welche zu Unterschieden in der Versorgungsqualität von Tuberkulosepatienten und Gesundheits-assoziierter Migration durch Tuberkuloseerkrankungen innerhalb Europas führen.
In der Tuberkuloseforschung setzten wir auf Kooperationen mit internationalen Forschungsnetzwerken, wie der Tuberculosis Network European Trialsgroup (TBnet), der Collaborative Group for the Meta-Analysis of Individual Patient Data in MDR-TB treatment sowie in EU-geförderten Projekten, aktuell ClickTB (EDCTP), Stool4TB (EDCTP) und dem Unite4TB Konsortium.
Mit einer Gruppe von erfahrenen Ärztinnen und Ärzten betreuen wir das M/XDR-TB online consilium und führen mit unserem Team jedes Jahr ca. 1000 dokumentierte Telefonberatungen (TBinfo: 04537 188 0) rund um die Tuberkulose durch.
Zu den regelmäßigen Fort- und Weiterbildungsveranstaltungen gehört der dreitägige „Kursus Tuberkulose“, der jeweils zum Ende des Frühlings in Borstel stattfindet (Anmeldungen über 04537 188 7080). Der Kurs kombiniert state-of-the-art Vorträge zum Management der Tuberkulose mit einem Update über wichtige Neuigkeiten und enthält internationale Schwerpunktthemen.
Wir sind regelmäßig an der Erstellung nationaler und internationaler Empfehlungen, Leitlinien und Übersichtsarbeiten zur Tuberkulose, Erkrankungen durch nicht-tuberkulöse Mykobakterien und pulmonaler Mykosen beteiligt.
Gemeinsam mit dem Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf führen wir eine Bundesländer-übergreifendes 16 monatiges „Curriculum Infektiologie“ für Ärztinnen und Ärzte in der klinischen Weiterbildung zur Infektiologin und zum Infektiologen durch.
Das Projekt „Personalized Medicine“ hat die Zielsetzung, die Therapie der Tuberkulose, insbesondere der medikamenten-resistenten TB (MDR-TB) durch Individualisierung zu verbessern. Derzeit empfiehlt die Weltgesundheitsorganisation eine Therapiedauer der MDR-TB von 20 Monaten. Diese Dauer gilt für alle Patienten und berücksichtigt weder die Resistenzlage der zugrundeliegenden Erreger noch den Immunstatus des Patienten oder die Ausdehnung der Erkrankung. In der näheren Vergangenheit wurde gezeigt, dass es prinzipiell möglich ist, die Therapie der MDR-TB zu verkürzen. Hierbei wurde allerdings ein standardisiertes Therapieregime verwendet, welches in weiten Teilen Europas aufgrund von komplexen Resistenzlagen nicht angewendet werden sollte. Eine Biomarker-gesteuerte Therapiedauer könnte eine potenzielle Über- oder Unterbehandlung entgegenwirken und so Nebenwirkungen der Medikamente vermeiden, Kosten reduzieren und die individuellen Heilungschancen deutlich erhöhen.
Im Rahmen einer multizentrischen DZIF-geförderten Kohortenstudie wurden in den letzten Jahren an verschiedenen deutschen Behandlungszentren TB-Patienten rekrutiert, um Biomarker-Kandidaten anhand von Biomaterialen zu identifizieren und zu validieren. Hierbei wurden verschiedene Methoden verwendet (z.B. Transkriptomanalysen, DNA-Methylierung, FACS, Cytokine, transrenale mykobakterielle DNA), um genau Aufschluss über die Erkrankung zu erlangen. Hierbei wurden erste erfolgversprechende Biomarker, die das Potenzial haben, die Therapiedauer zu personalisieren, identifiziert. In der nahen Zukunft sind weitere Validierungsschritte und die Durchführung einer Nicht-Unterlegenheitsstudie der Biomarker-gesteuerten Therapie vs. Standarddauer geplant. Diese Studien haben das Potenzial, im Falle einer erfolgreichen Markerevaluation, die Therapie der MDR-TB grundlegend zu verändern.
DZIF Eastern European Study Site (EESS)
Im Rahmen der DZIF-Förderung wird gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen der LMU (München) ein GCP-konformes Klinisches Studienzentrum am Marius-Nasta-Institut (Bukarest, Rumänien) aufgebaut. Die Eastern European Study Site (EESS) ist ein wichtiger Partner für weitere Studien innerhalb der DZIF-Forschung. Insbesondere sollen Patienten mit einer medikamentenresistenten TB (MDR-TB) hier für die weitere Evaluierung von Erkenntnissen aus der Grundlagenforschung in Deutschland rekrutiert werden. Hierbei spielt die Personalisierung der Therapie und die Validierung von Biomarkern eine besondere Rolle. Das Studienzentrum wird ebenso als Plattform für die Durchführung von Studien mit dem Ziel der Etablierung und Standardisierung eines Systems für die Bestimmung der Konzentration von Medikamenten im Blut (therapeutisches Medikamenten-Monitoring) entwickelt. Zusammenfassend wird die EESS verschiedene Studien, mit der Zielsetzung einer individualisierten TB Therapie, durchführen und somit die Rolle eines wichtigen DZIF-Partners aus einem mittleren Inzidenzland innehaben. Seit 2015 wurden über 200 Patienten mit einer aktiven TB, hauptsächlich MDR-TB, an der EESS für DZIF-Studien rekrutiert.
DZIF Therapeutic Drug Monitoring
Die Therapie einer unkomplizierten Tuberkulose besteht in der Regel aus vier Antibiotika. Vor allem die in der Therapie der multiresistenten und extensiv resistenten Tuberkulose (M- bzw. XDR TB) eingesetzten Zweitlinienmedikamente sind mit häufigeren und ausgeprägteren Nebenwirkungen assoziiert. Das Auftreten dieser Nebenwirkungen hängt dabei unter anderem davon ab, wie die Medikamente dosiert sind und wie viel des Medikaments tatsächlich ins Blutplasma übertritt: Zu hohe Medikamentenkonzentrationen im Plasma sind mit mehr Nebenwirkungen assoziiert, die dann Therapiepausen und -umstellungen erforderlich machen. Zu niedrige Konzentrationen wiederum führen dazu, dass die Therapie ineffizient wird und die Mykobakterien neue Resistenzen ausbilden können.
Daher entwickeln wir eine Methode, basierend auf High Performance Liquid Chromatography und Triple Quadrupole Mass Spectrometry (HPLC-MS²), die es uns ermöglichen wird, die Konzentrationen aller gängigen Antibiotika, die in der TB-Therapie eingesetzt werden, im Plasma unserer Patientinnen und Patienten zu Messen, um in Zukunft die Therapie entsprechend anzugleichen:
Den Patientinnen und Patienten wird eine, idealerweise aber zwei oder mehr Plasmaproben zu bestimmten Zeitpunkten nach der Medikamenteneinnahme entnommen. Die Proben werden in einer einfachen Flüssig/Flüssig-Extraktion von so vielen Proteinen und Fetten wie möglich getrennt, um die Antibiotika möglichst rein analysieren zu können. Nach der Analyse und Konzentrationsbestimmung durch HPLC-MS² können bereits zu hohe Konzentrationen, die ein hohes Risiko für Nebenwirkungen bergen würden, gesenkt werden. Um die Effektivität der Therapie zu beurteilen, werden die gemessenen Konzentrationen in Relation zur Minimalen Hemmkonzentration (MHK) gesetzt. Die MHK beschreibt die kleinste Konzentration eines Antibiotikums, die nötig ist, um die jeweiligen Mykobakterien der Patientinnen und Patienten am Wachstum zu hindern. Ist dieses Verhältnis zu niedrig, kann die Dosis erhöht werden.
Der Inter- und Extrapolation der einzelnen Messzeitpunkte, der Bestimmung der optimalen Zeitpunkte zum Sammeln von Plasmaproben sowie der Entscheidungen zum Senken oder Erhöhen der Dosis wird dabei umfassendes Wissen über das Verhalten der Medikamente bei einer großen Zahl von Patienten, ein sogenanntes pharmakokinetisch-/pharmakodynamisches Populationsmodell zugrunde gelegt, dass wiederum auf der Basis der gemessenen Werte weiterentwickelt wird.
Excellenzcluster Presicion Medicine
Individualisierte Therapie von chronischen Lungeninfektionen
Ende 2018 wurde zum dritten Mal ein Exzellenzcluster für Entzündungsmedizin in Schleswig Holstein bewilligt. Das aktuelle Motto des Förderverbundes lautet Präzisionsmedizin bei chronischen Entzündungen.
Unsere Forschungsgruppe koordiniert gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen am FZB, der Universität zu Kiel und der LungenClinic Großhansdorf eines von vier klinischen Projekten.
In zwei Teilprojekten untersuchen wir den Einfluss individualisierter Antibiotikatherapie auf die Entwicklung chronischer Lungeninfektionen.
Im ersten Teilprojekt geht es um die Fragestellung, ob Patienten mit einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), die mit Pseudomonas aeruginosa in den Atemwegen kolonisiert sind, davon profitieren, wenn man den Versuch unternimmt, diese Bakterien aus den Atemwegen zu eradizieren. Es soll untersucht werden, ob die Atemwegs-Besiedelung mit Pseudomona aeruginosa mit einer sequentiellen Antibiotikatherapie, die für jeden Patienten individuell ermittelt wird, aus dauerhaft saniert und ob die Häufigkeit von Lungenentzündungen und Krankheits-Anfällen bei der COPD (Exazerbationen) verringert werden kann. Wir sind auch daran interessiert, ob eine Eradikation ggf. langanhaltend ist, wenn sie gelingt.
Im zweiten Teilprojekt untersuchen wir, ob das Behandlungsergebnis einer individualisierten Therapie der multiresistenten Tuberkulose (MDR-TB), basierend auf den Erkenntnissen genotypischer Vorhersagen der Antibiotikaresistenz und detaillierter mikrobiologischer Resistenzanalysen, mit dem Behandlungsergebnis einer Tuberkulose ohne Antibiotikaresistenz vergleichbar ist. Hierfür arbeiten wir eng mit Kolleginnen und Kollegen auf dem Campus des FZB zusammen, die solche Testverfahren entwickelt haben.
EU-Projekte
ClicTB: Novel Clinical Candidates for TB (EDCTP)
Im Rahmen des EDCTP geförderten Projekts ClicTB sollen neue Therapieregime zur Behandlung der Tuberkulose (TB), insbesondere der medikamenten-resistenten TB (MDR-TB) untersucht werden. Hierbei sollen neue Medikamentenkombinationen unter Hinzunahme von neuen Wirkstoffen klinisch erprobt werden. Dem internationalen Konsortium gehören Wissenschaftler aus Spanien und England (GSK), Südafrika (TASK, UCT), Norwegen (Uni. Tromsø) und Borstel an.
• Sanfetrinem Cilexetil ist ein sicher oral zu verabreichendes Carbapenem mit intrinsischer Stabilität gegenüber TB β-Lactamasen. Der Wirkstoff wurde bereits erfolgreich in einer Phase II Studie als Breitbandantibiotikum klinisch getestet. Dies ist die Vorrausetzung, um Sanfetrinem in einer Phase IIa „Early Bactericidal Activity“ Studie bezüglich der Bakterizidie in der TB zu testen.
• GSK3036656 ist der erste Wirkstoff einer neuen Wirkstoffklasse der selektiven mycobakteriellen LeuRS Inhibitoren. Der Wirkstoff hat die Phase I Studie erfolgreich abgeschlossen.
Die klinischen Studien werden in einem erfahrenem Studienzentrum in Südafrika (TASK) durchgeführt und beinhalten umfangreiche Biomarkeruntersuchungen (PET-CT und biologische Marker), um neue Alternativen zu den traditionellen Kultur-basierten Methoden zur Ermittlung der Bakterizidie eines Medikaments oder einer Medikamentenkombination zu ermitteln. Die biologischen Biomarker werden im Labor der Klinischen Infektiologie gemessen und analysiert. Die Untersuchungen umfassen beispielsweise Transkriptomanalysen und die Messung von transrenaler mykobakterieller DNA. Sofern die neuen Medikamente die Hoffnungen bestätigen, hat das Studienkonsortium das Ziel, die Medikamente zügig in eine Phase III Studie zu überführen, um sie den TB-Patienten zugänglich zu machen und um einen Betrag zur TB-Bekämpfung zu leisten.
Das von der EDCTP geförderte Projekt Stool4TB evaluiert eine innovative, stuhl-basierte qPCR Diagnoseplattform mit dem Ziel, die extrem große Lücke bei der Erkennung von Tuberkulose (TB) zu verringen, indem es die TB-Bestätigungsraten bei Kindern und HIV-Infizierten verbessert. Denn unter diesen Gruppen ist TB nach wie vor eine der Hauptursachen für weitere Erkrankungen und Todesfälle. Gleichzeitig ist die Tuberkulosebestätigung im Labor bei Kindern und HIV-Infizierten besonders schwierig, da es kaum möglich ist, Sputumproben zu erhalten.
Ein weiteres Ziel des Projektes ist, ein TB-Diagnose Netzwerk zwischen Ländern mit hoher Tuberkulose-Inzidenz (eSwatini, Mosambik und Uganda) zu etablieren. Dieses soll klinische Studien über neue Diagnostika und neue Arzneimittel mit dem Schwerpunkt auf Kindern und HIV-Infizierten durchführen können. Außerdem wird eine Biobank mit Vergleichsproben eingerichtet.
Als Projektpartner beteiligt sich das Forschungszentrum Borstel aktiv an der Einrichtung einer Biobank mit Proben für die künftige TB-Forschung. Blut wird in PAXgene- und QuantiFERON-TB Gold (QFT)-Röhrchen gesammelt, mit dem spezifischen Ziel, die TB22-Signatur (Heyckendorf et al., Eur Respir J 2021) und das Konzept der Endotypen bei TB (DiNardo et al., Eur Respir J 2022) bei Kindern zu validieren. RNAseq- und QFT-Daten aus den Proben der Studien werden verwendet, um das Potenzial von TB22 für die Diagnose von TB auch bei Kindern zu bestätigen und seine Fähigkeit zu beweisen, als Marker für die Ergebnisvorhersage bei Kindern zu dienen. Darüber hinaus soll gezeigt werden, dass TB22 als Marker für die individualisierte Therapiedauer bei Kindern dienen kann. Es werden multidimensionale Analysen in RNAseq- und QFT-Daten durchgeführt, um Endotypen bei Kindern weiter zu definieren. Die vor Ort gesammelten PAXgene-Röhrchen werden an das Forschungszentrum Borstel gesandt, wo eine transkriptomische RNA-Analyse durchgeführt wird.
Weitere Informationen zum Projekt finden Sie unter: https://www.stool4tb.org/
UNITE4TB: Acadamia and industry united innovation and treatment for tuberculosis
UNITE4TB ist eine öffentlich-private Partnerschaft bestehend aus akademischen Einrichtungen, Kleinen und Mittleren Unternehmen (KMU) sowie öffentlichen Organisationen und Pharmaunternehmen.
Das Konsortium plant in den nächsten sieben Jahren in etwa 40 Prüfzentren auf vier Kontinenten (Europa, Asien, Afrika und Südamerika) neuartige klinische Studien der Phase 2 durchzuführen. Diese sollen einen Beitrag dazu leisten, die Entwicklung neuer TB-Medikamente und -Therapieformen zu beschleunigen.
Übergeordnetes Ziel ist es, besser verträgliche Arzneimittelregime mit kürzerer Behandlungsdauer zu entwickeln, die zur Bekämpfung der Tuberkulose bei verschiedenen Arzneimittelresistenzmustern und Komorbiditäten eingesetzt werden können.
Das Forschungszentrum Borstel wird zum Thema Biomamarker und Pathogenese forschen. Des Weitereb ist Prof. Dr. Dr. Christoph Lange einer der drei klinischen Leiter des Konsortiums und Koordinator der europäischen Prüfzentren.
UNITE4TB wird von der Initiative Innovative Medicines 2 Joint Undertaking (JU) unter der Finanzhilfevereinbarung Nr. 101007873 gefördert. Das gemeinsame Unternehmen wird durch das Forschungs- und Innovationsprogramm Horizon 2020 der Europäischen Union sowie durch EFPIA, das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung e. V. (DZIF) und die Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) unterstützt. Weitere Informationen finden Sie unter: https://www.unite4tb.org/
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TBnet-Projekte
TBnet e.V. ist eine deutsche Nicht-Regierungsorganisation (NGO) mit dem Bürositz am Forschungszentrum Borstel. TBnet fördert klinisch orientierte Tuberkuloseforschung in Europa durch Austausch und Entwicklung von Ideen und Forschungsprotokollen. Es handelt sich um ein europäisches Forschungsnetzwerk, in welchem sich ÄrztInnen und ForscherInnen im Kampf gegen Tuberkulose zusammen gefunden haben und welches darauf abzielt, die Qualität der Versorgung von TuberkulosepatientInnen zu fördern, indem es sich mit gesundheitlichen Ungleichheiten befasst, multizentrische klinische Studien durchführt und europäische ÄrztInnen und WissenschaftlerInnen ausbildet.
In den vergangenen Jahren hat TBnet wichtige Beiträge Erforschung der Tuberkulose auf den Gebieten der Epidemiologie, Prävention, Diagnostik und Therapie geliefert. Eine Liste mit den TBnet-Publikationen finden Sie hier.
Aktuell verzeichnet TBnet über 120 aktive Mitglieder aus 37 Ländern (Stand November 2018). Laufende Studien befassen sich unter anderem mit der Verbesserung der Methoden zur Diagnostik und Therapieüberwachung.
Namentlich handelt es sich hierbei um Harn-Metabolomanalysen, der Evaluation eines miniMDR TB Tests und der Verbesserung der diagnostischen Qualität des Interferon-Gamma-Release-Assay (IGRA) in immunsupprimierten PatientInnen. Allgemeinere Studien befassen sich mit dem TB-Management in organtransplantierten PatientInnen oder mit der Fragestellung, wie stark der Medikamentenspiegel im Blut spezifische Therapiemarker beeinflussen.
Zur Ausbildung zählen die TBnet Academy, die sich an junge WissenschaftlerInnen und ÄrztInnen richtet, um ihnen ein umfangreiches Wissen zu vermitteln. In den letzten Jahren fand die TBnet Academy in St. Petersburg, Yerevan, Odessa und Chisinau statt. Neu im Portefolio ist der TBnet Postgraduiertenkurs, der 2018 erstmalig in St. Petersburg stattfand.
TBnet Mitgliedertreffen finden jährlich am Freitag vor der ERS Konferenz statt, Dort gibt es Gelegenheit sich auszutauschen, den Stand der Projekte vorzustellen und zu diskutieren und neue Forschungen anzustoßen.
Die Mitgliedschaft steht jedem offen, der einen gemeinnützigen Beitrag zur Tuberkuloseforschung leisten möchte. TBnet erhebt keinen Mitgliedsbeitrag
Zweige des TBnets sind das Nontuberculous Mycobacteria Network (NTMnet) und das Pediatric Tuberculosis Network (pTBnet)
Hervorgegangen ist dieses Netzwerk 2011 aus der Klinischen Infektiologie des Forschungszentrums Borstel. Den aktuellen Vorsitz hält Prof. Frank van Leth vom Amsterdam Institute for Global Health and Development inne. Die Koordination verblieb jedoch all die Jahre im Forschungszentrum Borstel. Für weitere Informationen lohnt sich ein Blick auf die Website tbnet.eu. Weiterhin steht Frau Maja Reimann (Diese E-Mail-Adresse ist vor Spambots geschützt! Zur Anzeige muss JavaScript eingeschaltet sein!) gern für Fragen zur Verfügung.
TBnet study #39 - Rekrutierung und Proliferation Antigen-spezifischer T-Zellen in der Lungentuberkulose
Nach Inhalation eines Mycobakterium (M.) tuberculosis-haltigen Aerosol definiert die Entwicklung einer M. tuberculosis-spezifischen Immunantwort, z. B. messbar als Zytokinantwort im IFN-γ Assay, die latent Infektion mit M. tuberculosis (LTBI). Etwa 5-10% der engen Kontaktpersonen mit LTBI werden in ihrem Leben eine aktive Tuberkulose entwickeln. Die T-Zell-vermittelte Immunität spielt dabei eine wichtig Rolle in der Kontrolle der Immunabwehr gegen die Tuberkulose. Möglicherweise kann eine dauerhafte systemische Immunantwort gegen M. tuberculosis ein Individuum mit latenter Infektion mit M. tuberculosis (LTBI) vor dem Ausbruch einer aktiven Tuberkulose schützen. Im Gegensatz dazu kommt es bei Patienten, die an einer Tuberkulose erkranken, zu einer Anreicherung der M. tuberculosis spezifischen T-Zellen am Ort der Infektion, z. B. in der Lunge. Die Mechanismen, die zu dieser Anreicherung von T-Zellen am Ort der Infektion führen, sind nicht ausreichend bekannt.
Um in dieser europäischen Multicenter-Studie zu untersuchen, wie Antigen-spezifische T-Zellen an dem Ort der Infektion angereichert werden, werden Zellen aus dem peripheren Blut und der bronchoalveolären Lavage (BAL) von Individuen mit Tuberkulose und LTBI verglichen werden. Dazu werden unstimulierte Zellen und M. tuberculosis-Antigen-stimulierten Zellen mittels Durchflusszytometrie bezüglich der Expression spezifischer Rezeptoren zur Zellreifung und ihrer Replikationsfähigkeit untersucht. Die Ergebnisse sollen unser Verständnis der T-Zell-Rekrutierung in der Tuberkulose verbessern und könnten die zukünftige Impfstoffentwicklung beeinflussen.
TBnet study #54 – Untersuchung eines neuen IGRAs bei immundefizienten Individuen
Bis vor kurzem waren IGRAs in zwei kommerziellen Formaten erhältlich, dem auf ELISPOT basierenden T.SPOT.TB und dem auf ELISA basierenden QuantiFERON-TB Gold in-Tube Test. Beide Formate basieren auf dem Nachweis der IFN- g Produktion in T-Zellen oder Überständen nach Stimulation mit spezifischen Antigenen von M. tuberculosis. Unter diesen werden die RD-1-kodierten Proteine ESAT-6 und CFP-10 am häufigsten verwendet, um die spezifische Immunität gegen M. tuberculosis zu identifizieren. Die von diesen Proteinen abgeleiteten Peptide lösen hauptsächlich eine Zytokinfreisetzung von CD4-T-Zellen aus. Aufgrund der Verwendung von M. tuberculosis-spezifischen Antigenen zeigen in-vitro Tests im Vergleich zum Hauttest eine höhere Spezifität. TBnet hat kürzlich eine große multizentrische Studie zum Vergleich von kommerziellen IGRAs und des TST in fünf verschiedenen Gruppen von Patienten mit geschwächtem Immunsystem abgeschlossen. Diese Studie hat gezeigt, dass IGRAs bei der Erkennung von LTBI in Patientengruppen mit T-Zell-assoziierten Immundefekten überlegen sind, obwohl der positive prädiktive Wert (PPV) von IGRAs für die Entwicklung von Tuberkulose nicht besser war, als der des TST. Trotzdem war der Prozentsatz unbestimmter Ergebnisse höher als bei nicht-immungeschwächten Kontrollen ohne Nachweis einer TB-Exposition. Darüber hinaus waren die IGRA-Ergebnisse trotz des Vorhandenseins von Risikofaktoren für die Exposition gegenüber M. tuberculosis und selbst bei Patienten, die an Tuberkulose erkrankten, häufig negativ. Obwohl IGRAs der TST für die Diagnose von LTBI überlegen erscheinen, bleibt ein erheblicher Teil der Patienten mit geschwächtem Immunsystem jedoch unentdeckt, und die Tests liefern keine bessere Risikoabschätzung für die zukünftige Entwicklung der Tuberkulose, als der TST.
Basierend auf der aktuellen Literatur und den neuesten Metaanalysen besteht dringender Bedarf nach verbesserten In-vitro-Tests und nach besseren Biomarkern, um immungeschwächte Patienten mit LTBI als Instrument zur Prävention von Chemotherapie zu identifizieren. Als Reaktion auf diesen Bedarf wurde von Qiagen (Hilden, Deutschland) ein ELISA der nächsten Generation entwickelt, der die negativen und positiven Kontrollröhrchen (Nil bzw. Mitogen PHA) der aktuellen Version des QuantiFERON-TB Gold im Röhrchentest beinhaltet (QFT). Der QuantiFERON-TB Gold Plus-Test der nächsten Generation (QFT-Plus) umfasst zwei Röhrchen mit M. tuberculosis-spezifischen Antigencocktails (TB1, die Peptide enthalten, die von ESAT-6 und CFP-10 abgeleitet sind (ähnlich dem zuvor verwendeten TB-Röhrchen). Da diese Peptidmischung primär die Freisetzung von Cytokinen aus CD4-T-Zellen induziert, umfasst der QFT-Plus-Assay ein zweites M. tuberculosis-spezifisches Röhrchen (TB2), das nicht nur die von ESAT-6 und CFP-10 abgeleiteten Peptide enthält, sondern auch zusätzliche Peptide, die zur Stimulierung von CD8-T-Zellen optimiert wurden. Da viele Immundefizite entweder mit einer allgemeinen Lymphopenie oder einer spezifischen Depletion von CD4-T-Zellen in Verbindung stehen, könnten dieses zusätzliche Röhrchen die Diagnoseempfindlichkeit für LTBI und aktive Tuberkulose in verschiedenen Gruppen von Patienten mit geschwächtem Immunsystem erhöhen und den Prozentsatz der Unbestimmtheit verringern.
Die TBnet #54 Studie soll die Leistung dieses neuen, auf ELISA basierenden QuantiFERON-TB plus In-Tube-Tests bei immunsupprimierten Populationen bewerten. Wie in geschilderten früheren TBNET Studie (Sester et al. AJRCCM 2014) werden sowohl die qualitativen als auch die quantitativen Testergebnisse mit dem Grad der Immundefizienz und dem Vorhandensein von Risikofaktoren für eine vorherige Exposition mit M. tuberculosis ermittelt. Darüber hinaus werden Patienten mit aktiver Tuberkulose (sowohl immunkompetente als auch immunkompromittierte Personen) eingeschlossen, um eine potenzielle Empfindlichkeitssteigerung in diesen Gruppen zu bewerten. Immunkompetente Personen mit geringem Expositionsrisiko werden zur Abschätzung der Spezifität eingeschlossen. Personen, die an dieser Studie teilnehmen, werden über 2 Jahre beobachtet, um den prädiktiven Wert eines positiven Bluttests für das Fortschreiten zur aktiven Krankheit in Längsrichtung zu bewerten.
In-house Studien
In den vergangenen 10 Jahren haben wir annähernd 1.000 Tuberkulosepatienten stationär behandelt, davon ca. 150 Patienten mit einer multiresistenten Tuberkulose (MDR-TB) und ca. 25 Patienten mit einer extensiv-resistenten Tuberkulose (XDR-TB). In unserer Klinik wurden routinemäßig Daten erhoben, die für die richtige Diagnose und erfolgreiche Behandlung einzelner Patienten notwendig sind. Alle Patientendaten wurden nach den gesetzlichen Vorschriften der Datenschutzverornung dokumentiert. Daten aus dem Klinischen Labor, der Molekularbiologie oder der Mikrobiologie wurden in engen Zeitabständen erfasst, um Veränderungen in der Menge und in der Antibiotikaempfindlichkeit der Tuberkulosebakterien zu charakterisierenden und um den Verlauf der Tuberkuloseerkrankung und das Ansprechen der Therapie zu dokumentieren. Dadurch konnten wir auf Veränderungen ggf. rasch reagieren.
Im Rahmen klinischer Studien wurden Daten nach besonderen Vorgaben erhoben, um die Genauigkeit neuer Diagnostika oder die Wirksamkeit von Medikamenten zu dokumentieren, oder um Risikofaktoren für verzögertes Ansprechen der Behandlungen oder Therapieversagen zu identifizieren.
Chronisch pulmonale Aspergillose (CPA)
Die chronisch pulmonale Aspergillose (CPA) ist eine seltene und potenziell schwerwiegende Schimmelpilzerkrankung der Lunge. Betroffen sind überwiegend Patienten mit Lungenerkrankungen, die zu einem strukturellen Schaden des Lungengerüstes führen (z. B. Lungentuberkulose, Lungenemphysem).
Die Schwere der Erkrankung wird häufig unterschätz. Tatsächlich liegt die 5-Jahres Sterblichkeit der CPA zwischen 40% und 80%. Trotz antimykotischer Therapie, eine Therapie die sich gegen den Pilz richtet, muss die CPA als kaum heilbar angesehen werden. Davon ausgenommen sind Patienten mit einem singulären Aspergillom, also einem lokalisierten Pilzbefall der Lunge, welche nach vollständiger Resektion (=chirurgischer Entfernung) eine realistische Chance auf ein rezidiv-freies Überleben haben. Ob aus einer adäquaten antimykotischen Langzeittherapie auch ein Überlebensvorteil entsteht, ist bisher nicht belegt. Bei symptomatischen Patienten erzielt man aber eine Reduktion der Symptome und somit eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität. Zudem kann das Fortschreiten der Erkrankung durch die medikamentöse Behandlung gebremst werden.
Sowohl der Verlauf der Erkrankung, als auch die Ausprägung der Symptome können sehr unterschiedlich sein. Von völlig asymptomatischen Patienten, die über Jahre stabil bleiben, bis hin zu fulminanten Verläufen mit fatalen Blutstürzen. Charakteristische Symptome sind ähnlich wie bei der Lungentuberkulose: ausgeprägte Müdigkeit/Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust, langsam progrediente Luftnot und Bluthusten.
Die Diagnose und die Behandlung von CPA Patienten ist nach wie vor schwierig und erfordert viel Erfahrung und Expertise. Die Medizinische Klinik am Forschungszentrum Borstel beschäftigte sich viele Jahre sowohl klinisch als auch wissenschaftlich mit dieser Erkrankungn um eine optimale Versorgung von Patienten mit dieser seltenen Lungenerkrankung zu gewährleisten.