Programmbereich Infektionen
Klinische Infektiologie
Mission 
Projekte Drittmittel Methoden Publikationen Mitarbeiter/innen
Projekte
DZIF (Deutsches Zentrum für Infektionsforschung)
- DZIF Clin TB
- DZIF Biomarkerforschung
- DZIF Eastern European Study Site (EESS)
- DZIF Therapeutic Drug Monitoring
Excellenzcluster Presicion Medicine
EU-Projekte
- anTBiotic (EU-H2020)
- ClicTB: Novel Clinical Candidates for TB (EDCTP)
- Unite4TB: Acadamia and industry united innovation and treatment for tuberculosis
TBnet-Projekte
- TBnet study #39 - Rekrutierung und Proliferation Antigen-spezifischer T-Zellen in der Lungentuberkulose
- TBnet study #54 – Untersuchung eines neuen IGRAs bei immundefizienten Individuen
In-house Studien
Projektförderung
DZIF (Deutsches Zentrum für Infektionsforschung)
Über die klinische Infrastruktur (ClinTB) für die Tuberkuloseforschung im Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) wird die Klinische Infektiologie seit 2013 für die Entwicklung und Umsetzung neuer wissenschaftlicher Methoden zur Verbesserung der Patientenversorgung, Fort- und Weiterbildung und Entwicklung von klinischen Leitlinien gefördert. Die Universität zu Lübeck und das Forschungszentrum unterstützen seit 2014 das DZIF mit der Einrichtung der W3 Professur für International Health/Infectious Diseases (neu: Respiratory Medicine & International Health). An der Medizinischen Klinik des Forschungszentrums Borstel betreuen wir stationär (Infektionsstation mit MDR-TB Schwerpunkt) und ambulant (Ambulante Spezialversorgung-ASV) mehr als 100 Tuberkulosepatienten pro Jahr. Für die Versorgung von Patienten mit einer multiresistenten Tuberkulose (MDR-TB) sind wir eines der führenden klinischen Zentren in Westeuropa. Unser Labor umfasst ca. 100 m2 moderne Infrastruktur zur molekularbiologischen und immunologischen Analytik. Es bestehen enge Kooperationen zum nationalen Referenzlabor für Mykobakterien und anderen wissenschaftlichen Laboren auf unserem Campus.
Das Spektrum der klinischen Forschung erstreckt sich von der Prävention über die Diagnostik zur Therapie. In grundlagenwissenschaftlichen Arbeiten untersuchen wir Mechanismen zur Resistenz und Empfänglichkeit gegenüber Infektionen mit Mycobacterium tuberculosis und entwickeln Methoden, um die Entwicklung von Immunität nach Vakzinierungen mit Mykobakterien funktionell zu charakterisieren. Gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen anderer Kliniken, Universitäten und Forschungsinstituten führen wir nationale und internationale Kohortenstudien durch, um in verschiedenen Populationen das Risiko für die Entwicklung einer Tuberkulose zu quantifizieren und um diagnostische Verfahren zu evaluieren, welche die Entwicklung einer aktiven Tuberkulose vorhersagen sollen.
Wir beteiligen uns an internationalen Projekten zur Entwicklung neuer Tuberkulosemedikamente und zur Identifizierung und Evaluierung von Biomarkern, die ein Therapiemonitoring und ggf. eine individualisierte Therapiedauer ermöglichen sollen.
In enger Zusammenarbeit mit Kolleginnen und Kollegen anderer Forschergruppen am FZB entwickeln wir Methoden für eine personalisierte Medizin der Tuberkulose. Informationen über Mutationen im Genom von Mycobacterium tuberculosis, Ergebnisse differenzierter Antibiotikaresistenzbestimmungen der Erreger und Analysen von Antibiotikakonzentrationen im Blut der Patienten setzen wir in maßgeschneiderte Therapien um. Wir koordinieren europaweite observierte Kohortenstudien, mit dem Ziel das Management der multiresistenten Tuberkulose (MDR-TB) zu verbessern.
Neben den klinischen Aspekten interessieren uns die sozialmedizinischen Umstände, welche zu Unterschieden in der Versorgungsqualität von Tuberkulosepatienten und Gesundheits-assoziierter Migration durch Tuberkuloseerkrankungen innerhalb Europas führen.
In der Tuberkuloseforschung setzten wir auf Kooperationen mit internationalen Forschernetzwerken, der Tuberculosis Network European Trialsgroup (TBnet), der Collaborative Group for the Meta-Analysis of Individual Patient Data in MDR-TB treatment, den EU-geförderten Projekten CARE (H2020), anTBiotic (H2020) oder ClicTB (EDCTP) Konsortium.
Mit einer Gruppe von erfahrenen Ärztinnen und Ärzten betreuen wir das M/XDR-TB online consilium und führen mit unserem Team jedes Jahr ca. 1000 dokumentierte Telefonberatungen (TBinfo: 04537 188 0) rund um die Tuberkulose durch.
Zu den regelmäßigen Fort- und Weiterbildungsveranstaltungen gehört der dreitägige „Kursus Tuberkulose“, der jeweils zum Ende des Frühlings in Borstel stattfindet (Anmeldungen über 04537 188 7080). Der Kurs kombiniert state-of-the-art Vorträge zum Management der Tuberkulose mit einem Update über wichtige Neuigkeiten und enthält internationale Schwerpunktthemen.
Wir sind regelmäßig an der Erstellung nationaler und internationaler Empfehlungen, Leitlinien und Übersichtsarbeiten zur Tuberkulose, Erkrankungen durch nicht-tuberkulöse Mykobakterien und pulmonaler Mykosen beteiligt.
Gemeinsam mit dem Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf führen wir eine Bundesländer-übergreifendes 16 monatiges „Curriculum Infektiologie“ für Ärztinnen und Ärzte in der klinischen Weiterbildung zur Infektiologin und zum Infektiologen durch.
Das Projekt „Personalized Medicine“ hat die Zielsetzung die Therapie der Tuberkulose, insbesondere der medikamenten-resistenten TB (MDR-TB) durch Individualisierung zu verbessern. Derzeit empfiehlt die Weltgesundheitsorganisation eine Therapiedauer der MDR-TB von 20 Monaten. Diese Dauer gilt für alle Patienten und berücksichtigt weder die Resistenzlage der zugrundeliegenden Erreger noch den Immunstatus des Patienten oder die Ausdehnung der Erkrankung. In der näheren Vergangenheit wurde gezeigt, dass es prinzipiell möglich ist, die Therapie der MDR-TB zu verkürzen. Hierbei wurde allerdings ein standardisiertes Therapieregime verwendet, welches in weiten Teilen Europas aufgrund von komplexen Resistenzlagen nicht angewendet werden sollte. Eine Biomarker-gesteuerte Therapiedauer könnte eine potenzielle Über- oder Unterbehandlung entgegenwirken und so Nebenwirkungen der Medikamente vermeiden, Kosten reduzieren und die individuellen Heilungschancen deutlich erhöhen.
Im Rahmen einer multizentrischen DZIF-geförderten Kohortenstudie wurden in den letzten Jahren an verschiedenen deutschen Behandlungszentren TB-Patienten rekrutiert, um Biomarker-Kandidaten anhand von Biomaterialen zu identifizieren und zu validieren. Hierbei wurden verschiedene Methoden verwendet (z.B. Transkriptomanalysen, DNA-Methylierung, FACS, Cytokine, transrenale mykobakterielle DNA), um genau Aufschluss über die Erkrankung zu erlangen. Hierbei wurden erste erfolgversprechende Biomarker, die das Potenzial haben, die Therapiedauer zu Personalisieren identifiziert. In der nahen Zukunft sind weitere Validierungsschritte und die Durchführung einer Nicht-Unterlegenheitsstudie der Biomarker-gesteuerten Therapie vs. Standarddauer geplant. Diese Studien haben das Potenzial, im Falle einer erfolgreichen Markerevaluation, die Therapie der MDR-TB grundlegend zu verändern.
DZIF Eastern European Study Site (EESS)
Im Rahmen der DZIF-Förderung wird gemeinsam mit Kollegen der LMU (München) ein GCP-konformes Klinisches Studienzentrum am Marius-Nasta-Institut (Bukarest, Rumänien) aufgebaut. Die Eastern European Study Site (EESS) ist ein wichtiger Partner für weitere Studien innerhalb der DZIF-Forschung. Insbesondere sollen Patienten mit einer medikamentenresistenten TB (MDR-TB) hier für die weitere Evaluierung von Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung in Deutschland rekrutiert werden. Hierbei spielt die Personalisierung der Therapie und die Validierung von Biomarkern eine besondere Rolle. Das Studienzentrum wird ebenso als Plattform für die Durchführung von Studien mit dem Ziel der Etablierung und Standardisierung eines Systems für die Bestimmung der Konzentration von Medikamenten im Blut (therapeutisches Medikamenten-Monitoring) entwickelt. Zusammenfassend wird die EESS verschiedene Studien mit der Zielsetzung einer individualisierten TB Therapie durchführen und somit die Rolle eines wichtigen DZIF-Partners aus einem mittleren Inzidenzland innehaben. Seit 2015 wurden über 200 Patienten mit einer aktiven TB, hauptsächlich MDR-TB, an der EESS für DZIF-Studien rekrutiert.
DZIF Therapeutic Drug Monitoring
Die Therapie einer unkomplizierten Tuberkulose besteht in der Regel aus vier Antibiotika. Vor allem die in der Therapie der multiresistenten und extensiv resistenten Tuberkulose (M- bzw. XDR TB) eingesetzten Zweitlinienmedikamente sind mit häufigeren und ausgeprägteren Nebenwirkungen assoziiert. Das Auftreten dieser Nebenwirkungen hängt dabei unter anderem davon ab, wie die Medikamente dosiert sind und wie viel des Medikaments tatsächlich ins Blutplasma übertritt: Zu hohe Medikamentenkonzentrationen im Plasma sind mit mehr Nebenwirkungen assoziiert, die dann Therapiepausen und -umstellungen erforderlich machen. Zu niedrige Konzentrationen wiederum führen dazu, dass die Therapie ineffizient wird und die Mykobakterien neue Resistenzen ausbilden können.
Daher entwickeln wir eine Methode basierend auf High Performance Liquid Chromatography und Triple Quadrupole Mass Spectrometry (HPLC-MS²), die es uns ermöglichen wird, die Konzentrationen aller gängigen Antibiotika, die in der TB-Therapie eingesetzt werden, im Plasma unserer Patientinnen und Patienten zu Messen, um in Zukunft die Therapie entsprechend anzugleichen:
Den Patientinnen und Patienten wird eine, idealerweise aber zwei oder mehr Plasmaproben zu bestimmten Zeitpunkten nach der Medikamenteneinnahme entnommen. Die Proben werden in einer einfachen Flüssig/Flüssig-Extraktion von so vielen Proteinen und Fetten wie möglich getrennt um die Antibiotika möglichst rein analysieren zu können. Nach der Analyse und Konzentrationsbestimmung durch HPLC-MS² können bereits zu hohe Konzentrationen, die ein hohes Risiko für Nebenwirkungen bergen würden, gesenkt werden. Um die Effektivität der Therapie zu beurteilen, werden die gemessenen Konzentrationen in Relation zur Minimalen Hemmkonzentration (MHK) gesetzt. Die MHK beschreibt die kleinste Konzentration eines Antibiotikums, die nötig ist, um die jeweiligen Mykobakterien der Patientinnen und Patienten am Wachstum zu hindern. Ist dieses Verhältnis zu niedrig, kann die Dosis erhöht werden.
Der Inter- und Extrapolation der einzelnen Messzeitpunkte, der Bestimmung der optimalen Zeitpunkte zum Sammeln von Plasmaproben sowie der Entscheidungen zum Senken oder Erhöhen der Dosis wird dabei umfassendes Wissen über das Verhalten der Medikamente bei einer großen Zahl von Patienten, ein sogenanntes pharmakokinetisch-/pharmakodynamisches Populationsmodell zugrunde gelegt, dass wiederum auf der Basis der gemessenen Werte weiterentwickelt wird.
Excellenzcluster Presicion Medicine
Individualisierte Therapie von chronischen Lungeninfektionen
Ende 2018 wurde zum dritten Mal ein Exzellenzcluster für Entzündungsmedizin in Schleswig Holstein bewilligt. Das aktuelle Motto des Förderverbundes lautet Präzisionsmedizin bei chronischen Entzündungen.
Unsere Forschungsgruppe koordiniert gemeinsam mit Kollegen am FZB, der Universität zu Kiel und der LungenClinic Großhansdorf eines von vier klinischen Projekten.
In zwei Teilprojekten untersuchen wir den Einfluss individualisierter Antibiotikatherapie auf die Entwicklung chronischer Lungeninfektionen.
Im ersten Teilprojekt geht es um die Fragestellung, ob Patienten mit einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), die mit Pseudomonas aeruginosa in den Atemwegen kolonisiert sind, davon profitieren, wenn man den Versuch unternimmt, diese Bakterien aus den Atemwegen zu eradizieren. Es soll untersucht werden, ob die Atemwegs-Besiedelung mit Pseudomona aeruginosa mit einer sequentiellen Antibiotikatherapie, die für jeden Patienten individuell ermittelt wird, aus dauerhaft saniert und ob die Häufigkeit von Lungenentzündungen und Krankheits-Anfällen bei der COPD (Exazerbationen) verringert werden kann. Wir sind auch daran interessiert, ob eine Eradikation ggf. langanhaltend ist, wenn sie gelingt.
Im zweiten Teilprojekt untersuchen wir, ob das Behandlungsergebnis einer individualisierten Therapie der multiresistenten Tuberkulose (MDR-TB), basierend auf den Erkenntnissen genotypischer Vorhersagen der Antibiotikaresistenz und detaillierter mikrobiologischer Resistenzanalysen, mit dem Behandlungsergebnis einer Tuberkulose ohne Antibiotikaresistenz vergleichbar ist. Hierfür arbeiten wir eng mit Kolleginnen und Kollegen auf dem Campus des FZB zusammen, die solche Testverfahren entwickelt haben.
EU-Projekte
Tuberkulose ist die häufigste Todesursache bei Infektionskrankheiten weltweit. Der wachsende Anteil Antibiotika-resistenter Tuberkulosepatienten gefährdet die Kontrolle der Tuberkulose sowohl in Entwicklungsländern als auch in Industrieländern. Besonders besorgniserregend ist die hohe Anzahl an Antibiotika-resistenter Tuberkuloseerreger in Osteuropa.
Das anTBiotic-Konsortium (GSK, TASK, University of Capetown, University of Tromsö, FZB) zielt darauf ab, die Entwicklung neuer Tuberkulosemedikamente voranzutreiben und Ärzten neue medikamentöse Optionen zu bieten, wenn sie mit multiresistenter Tuberkulose (MDR-TB) konfrontiert sind.
Im Einzelnen sieht diese Studie die folgenden Untersuchungen vor:
- Untersuchung der Verträglichkeit und Wirksamkeit beim Menschen für ein neues Tuberkulosemedikament (GSK-070)
- Entwicklung einer Therapie mit β-Lactam-Antibiotika, die zur oralen oder einmal täglichen intravenösen/intramuskulären Anwendung bei MDR-TB Patienten geeignet ist
- Untersuchung von β-Lactam-Antibiotika zur Therapie von schwer behandelbare Patienten mit einer extensiv-resistenten Tuberkulose (XDR-TB)
Die antibiotische Effektivität von GSK-070 und der ß-Lactam Antibiotika wird in zweiwöchigen klinischen „early bactericidal activity“ (EBA)-Studien ermittelt, in denen etablierte (colony forming units -CFU, time to positivity -TTP) und neue klinische Marker (immunologische Biomarker, Positonen-Emmisions Tomographie -PET / Computer Tomographie -CT) kombiniert werden. Die Analyse der Biomarker findet in Borstel statt. Diese Untersuchungen werden dazu beitragen, die erhoffte Wirksamkeit der Substanzen in der Tuberkulosetherapie beim Menschen zu ermitteln.
Im Rahmen dieser Studie werden von unseren Partnern verschiedene Modellierungsansätze verwendet, um die optimale Dosierung der Medikamente vorherzusagen. Schließlich beabsichtigen wir, mindestens eine dieser neuartigen Substanzen bei Patienten mit fortgeschrittener Medikamenten-resistenter Tuberkulose im Rahmen einer nicht kontrollierten klinischen Studie zu verwenden.
CARE: COMMON ACTION AGAINST HIV/TB/HCV ACROSS THE REGIONS OF EUROPE (EU-H2020)
Das Ziel von CARE, einem EU gefördertem Projekt (H2020), ist die Analyse und die Bekämpfung der HIV, TB und Hepatitis C Epidemie in Europa und der Russischen Föderation. Hierbei soll insbesondere auf bereits bestehende Forschungsnetzwerke zurückgegriffen werden. In einem 2 Jahreszeitraum soll aus bestehenden Datensätzen bzw. aus hauptsächlich bereits gesammelten Biomaterialien neue Erkenntnisse erhoben werden. Die Klinische Infektiologie wird hierbei in Zusammenarbeit mit der FG Molekulare Mykobakteriologie (Prof. Merker, FZB) Translation der Gesamtgenomsequenzierung (WGS) von Tuberkuloseerregern in die klinische Routine vorantreiben. WGS-Daten sollen verwendet werden, um Medikamentenresistenzen vorherzusagen. Hierbei werden repräsentative Bakterienstämme mit Medikamentenresistenzen (MDR-TB) aus der Republik Moldau und aus der Russischen Föderation (St. Petersburg) sequenziert und die Ergebnisse mit der Kultur als Standardmethode verglichen. In Zusammenarbeit mit der Universität Köln (FG Pfeifer) wird eine Softwareapplikation entwickelt, um die Resistenz-Vorhersagen in einen Bericht zu übersetzen und um Klinikern basierend auf diesen Erkenntnissen einen Vorschlag über die möglichen Therapieregimen zu geben. Die Erkenntnisse aus dieser Arbeit kann die Therapie der MDR-TB auch in Ländern mit technisch limitierten Ausstattungen deutlich verbessern.
ClicTB: Novel Clinical Candidates for TB (EDCTP)
Im Rahmen des EDCTP geförderten Projekts ClicTB sollen neue Therapieregime zur Behandlung der Tuberkulose (TB), insbesondere der medikamenten-resistenten TB (MDR-TB) untersucht werden. Hierbei sollen neue Medikamentenkombinationen unter Hinzunahme von neuen Wirkstoffen klinisch erprobt werden. Dem internationalen Konsortium gehören Wissenschaftler aus Spanien und England (GSK), Südafrika (TASK, UCT), Norwegen (Uni. Tromsø) und Borstel an.
• Sanfetrinem Cilexetil ist ein sicher oral zu verabreichendes Carbapenem mit intrinsischer Stabilität gegenüber TB β-Lactamasen. Der Wirkstoff wurde bereits erfolgreich in einer Phase II Studie als Breitbandantibiotikum klinisch getestet. Dies ist die Vorrausetzung, um Sanfetrinem in einer Phase IIa „Early Bactericidal Activity“ Studie bezüglich der Bakterizidie in der TB zu testen.
• GSK3036656 ist der erste Wirkstoff einer neuen Wirkstoffklasse der selektiven mycobakteriellen LeuRS Inhibitoren. Der Wirkstoff hat die Phase I Studie erfolgreich abgeschlossen.
Die klinischen Studien werden in einem erfahrenem Studienzentrum in Südafrika (TASK) durchgeführt und beinhalten umfangreiche Biomarkeruntersuchungen (PET-CT und biologische Marker), um neue Alternativen zu den traditionellen Kultur-basierten Methoden zur Ermittlung der Bakterizidie eines Medikaments oder einer Medikamentenkombination zu ermitteln. Die biologischen Biomarker werden im Labor der Klinischen Infektiologie gemessen und analysiert. Die Untersuchungen umfassen beispielsweise Transkriptomanalysen und die Messung von transrenaler mykobakterieller DNA. Sofern die neuen Medikamente die Hoffnungen bestätigen, hat das Studienkonsortium das Ziel, die Medikamente zügig in eine Phase III Studie zu überführen, um sie den TB-Patienten zugänglich zu machen und um einen Betrag zur TB-Bekämpfung zu leisten.
TBnet-Projekte
TBnet e.V. ist eine deutsche Nicht-Regierungsorganisation (NGO) mit dem Bürositz am Forschungszentrum Borstel. TBnet fördert klinisch orientierte Tuberkuloseforschung in Europa durch Austausch und Entwicklung von Ideen und Forschungsprotokollen. Es handelt sich um ein europäisches Forschungsnetzwerk, in welchem sich ÄrztInnen und ForscherInnen im Kampf gegen Tuberkulose zusammen gefunden haben und welches darauf abzielt, die Qualität der Versorgung von TuberkulosepatientInnen zu fördern, indem es sich mit gesundheitlichen Ungleichheiten befasst, multizentrische klinische Studien durchführt und europäische ÄrztInnen und WissenschaftlerInnen ausbildet.
In den vergangenen Jahren hat TBnet wichtige Beiträge Erforschung der Tuberkulose auf den Gebieten der Epidemiologie, Prävention, Diagnostik und Therapie geliefert. Eine Liste mit den TBnet-Publikationen finden Sie hier.
Aktuell verzeichnet TBnet über 120 aktive Mitglieder aus 37 Ländern (Stand November 2018). Laufende Studien befassen sich unter anderem mit der Verbesserung der Methoden zur Diagnostik und Therapieüberwachung.
Namentlich handelt es sich hierbei um Harn-Metabolomanalysen, der Evaluation eines miniMDR TB Tests und der Verbesserung der diagnostischen Qualität des Interferon-Gamma-Release-Assay (IGRA) in immunsupprimierten PatientInnen. Allgemeinere Studien befassen sich mit dem TB-Management in organtransplantierten PatientInnen oder mit der Fragestellung, wie stark der Medikamentenspiegel im Blut spezifische Therapiemarker beeinflussen.
Zur Ausbildung zählen die TBnet Academy, die sich an junge WissenschaftlerInnen und ÄrztInnen richtet, um ihnen ein umfangreiches Wissen zu vermitteln. In den letzten Jahren fand die TBnet Academy in St. Petersburg, Yerevan, Odessa und Chisinau statt. Neu im Portefolio ist der TBnet Postgraduiertenkurs, der 2018 erstmalig in St. Petersburg stattfand.
TBnet Mitgliedertreffen finden jährlich am Freitag vor der ERS Konferenz statt, Dort gibt es Gelegenheit sich auszutauschen, den Stand der Projekte vorzustellen und zu diskutieren und neue Forschungen anzustoßen.
Die Mitgliedschaft steht jedem offen, der einen gemeinnützigen Beitrag zur Tuberkuloseforschung leisten möchte. TBnet erhebt keinen Mitgliedsbeitrag
Zweige des TBnets sind das Nontuberculous Mycobacteria Network (NTMnet) und das Pediatric Tuberculosis Network (pTBnet)
Hervorgegangen ist dieses Netzwerk 2011 aus der Klinischen Infektiologie des Forschungszentrums Borstel. Den aktuellen Vorsitz hält Prof. Frank van Leth vom Amsterdam Institute for Global Health and Development inne. Die Koordination verblieb jedoch all die Jahre im Forschungszentrum Borstel. Für weitere Informationen lohnt sich ein Blick auf die Website tbnet.eu. Weiterhin steht Frau Maja Reimann (Diese E-Mail-Adresse ist vor Spambots geschützt! Zur Anzeige muss JavaScript eingeschaltet sein!) gern für Fragen zur Verfügung.
TBnet study #39 - Rekrutierung und Proliferation Antigen-spezifischer T-Zellen in der Lungentuberkulose
Nach Inhalation eines Mycobakterium (M.) tuberculosis-haltigen Aerosol definiert die Entwicklung einer M. tuberculosis-spezifischen Immunantwort, z. B. messbar als Zytokinantwort im IFN-γ Assay, die latent Infektion mit M. tuberculosis (LTBI). Etwa 5-10% der engen Kontaktpersonen mit LTBI werden in ihrem Leben eine aktive Tuberkulose entwickeln. Die T-Zell-vermittelte Immunität spielt dabei eine wichtig Rolle in der Kontrolle der Immunabwehr gegen die Tuberkulose. Möglicherweise kann eine dauerhafte systemische Immunantwort gegen M. tuberculosis ein Individuum mit latenter Infektion mit M. tuberculosis (LTBI) vor dem Ausbruch einer aktiven Tuberkulose schützen. Im Gegensatz dazu kommt es bei Patienten, die an einer Tuberkulose erkranken, zu einer Anreicherung der M. tuberculosis spezifischen T-Zellen am Ort der Infektion, z. B. in der Lunge. Die Mechanismen, die zu dieser Anreicherung von T-Zellen am Ort der Infektion führen, sind nicht ausreichend bekannt.
Um in dieser europäischen Multicenter-Studie zu untersuchen, wie Antigen-spezifische T-Zellen an dem Ort der Infektion angereichert werden, werden Zellen aus dem peripheren Blut und der bronchoalveolären Lavage (BAL) von Individuen mit Tuberkulose und LTBI verglichen werden. Dazu werden unstimulierte Zellen und M. tuberculosis-Antigen-stimulierten Zellen mittels Durchflusszytometrie bezüglich der Expression spezifischer Rezeptoren zur Zellreifung und ihrer Replikationsfähigkeit untersucht. Die Ergebnisse sollen unser Verständnis der T-Zell-Rekrutierung in der Tuberkulose verbessern und könnten die zukünftige Impfstoffentwicklung beeinflussen.
TBnet study #54 – Untersuchung eines neuen IGRAs bei immundefizienten Individuen
Bis vor kurzem waren IGRAs in zwei kommerziellen Formaten erhältlich, dem auf ELISPOT basierenden T.SPOT.TB und dem auf ELISA basierenden QuantiFERON-TB Gold in-Tube Test. Beide Formate basieren auf dem Nachweis der IFN- g Produktion in T-Zellen oder Überständen nach Stimulation mit spezifischen Antigenen von M. tuberculosis. Unter diesen werden die RD-1-kodierten Proteine ESAT-6 und CFP-10 am häufigsten verwendet, um die spezifische Immunität gegen M. tuberculosis zu identifizieren. Die von diesen Proteinen abgeleiteten Peptide lösen hauptsächlich eine Zytokinfreisetzung von CD4-T-Zellen aus. Aufgrund der Verwendung von M. tuberculosis-spezifischen Antigenen zeigen in-vitro Tests im Vergleich zum Hauttest eine höhere Spezifität. TBnet hat kürzlich eine große multizentrische Studie zum Vergleich von kommerziellen IGRAs und des TST in fünf verschiedenen Gruppen von Patienten mit geschwächtem Immunsystem abgeschlossen. Diese Studie hat gezeigt, dass IGRAs bei der Erkennung von LTBI in Patientengruppen mit T-Zell-assoziierten Immundefekten überlegen sind, obwohl der positive prädiktive Wert (PPV) von IGRAs für die Entwicklung von Tuberkulose nicht besser war, als der des TST. Trotzdem war der Prozentsatz unbestimmter Ergebnisse höher als bei nicht-immungeschwächten Kontrollen ohne Nachweis einer TB-Exposition. Darüber hinaus waren die IGRA-Ergebnisse trotz des Vorhandenseins von Risikofaktoren für die Exposition gegenüber M. tuberculosis und selbst bei Patienten, die an Tuberkulose erkrankten, häufig negativ. Obwohl IGRAs der TST für die Diagnose von LTBI überlegen erscheinen, bleibt ein erheblicher Teil der Patienten mit geschwächtem Immunsystem jedoch unentdeckt, und die Tests liefern keine bessere Risikoabschätzung für die zukünftige Entwicklung der Tuberkulose, als der TST.
Basierend auf der aktuellen Literatur und den neuesten Metaanalysen besteht dringender Bedarf nach verbesserten In-vitro-Tests und nach besseren Biomarkern, um immungeschwächte Patienten mit LTBI als Instrument zur Prävention von Chemotherapie zu identifizieren. Als Reaktion auf diesen Bedarf wurde von Qiagen (Hilden, Deutschland) ein ELISA der nächsten Generation entwickelt, der die negativen und positiven Kontrollröhrchen (Nil bzw. Mitogen PHA) der aktuellen Version des QuantiFERON-TB Gold im Röhrchentest beinhaltet (QFT). Der QuantiFERON-TB Gold Plus-Test der nächsten Generation (QFT-Plus) umfasst zwei Röhrchen mit M. tuberculosis-spezifischen Antigencocktails (TB1, die Peptide enthalten, die von ESAT-6 und CFP-10 abgeleitet sind (ähnlich dem zuvor verwendeten TB-Röhrchen). Da diese Peptidmischung primär die Freisetzung von Cytokinen aus CD4-T-Zellen induziert, umfasst der QFT-Plus-Assay ein zweites M. tuberculosis-spezifisches Röhrchen (TB2), das nicht nur die von ESAT-6 und CFP-10 abgeleiteten Peptide enthält, sondern auch zusätzliche Peptide, die zur Stimulierung von CD8-T-Zellen optimiert wurden. Da viele Immundefizite entweder mit einer allgemeinen Lymphopenie oder einer spezifischen Depletion von CD4-T-Zellen in Verbindung stehen, könnten dieses zusätzliche Röhrchen die Diagnoseempfindlichkeit für LTBI und aktive Tuberkulose in verschiedenen Gruppen von Patienten mit geschwächtem Immunsystem erhöhen und den Prozentsatz der Unbestimmtheit verringern.
Die TBnet #54 Studie soll die Leistung dieses neuen, auf ELISA basierenden QuantiFERON-TB plus In-Tube-Tests bei immunsupprimierten Populationen bewerten. Wie in geschilderten früheren TBNET Studie (Sester et al. AJRCCM 2014) werden sowohl die qualitativen als auch die quantitativen Testergebnisse mit dem Grad der Immundefizienz und dem Vorhandensein von Risikofaktoren für eine vorherige Exposition mit M. tuberculosis ermittelt. Darüber hinaus werden Patienten mit aktiver Tuberkulose (sowohl immunkompetente als auch immunkompromittierte Personen) eingeschlossen, um eine potenzielle Empfindlichkeitssteigerung in diesen Gruppen zu bewerten. Immunkompetente Personen mit geringem Expositionsrisiko werden zur Abschätzung der Spezifität eingeschlossen. Personen, die an dieser Studie teilnehmen, werden über 2 Jahre beobachtet, um den prädiktiven Wert eines positiven Bluttests für das Fortschreiten zur aktiven Krankheit in Längsrichtung zu bewerten.
In-house Studien
In den vergangenen 10 Jahren haben wir annähernd 1000 Tuberkulosepatienten stationär behandelt, davon ca. 150 Patienten mit einer multiresistenten Tuberkulose (MDR-TB) und ca. 25 Patienten mit einer extensiv-resistenten Tuberkulose (XDR-TB). In unserer Klinik werden routinemäßig Daten erhoben, die für die richtige Diagnose und erfolgreiche Behandlung einzelner Patienten notwendig sind. Wir dokumentieren alle Patientendaten nach den gesetzlichen Vorschriften der Datenschutzverornung. Daten aus dem Klinischen Labor, der Molekularbiologie oder der Mikrobiologie werden in engen Zeitabständen erfasst, um Veränderungen in der Menge und in der Antibiotikaempfindlichkeit der Tuberkulosebakterien zu charakterisierenden und um den Verlauf der Tuberkuloseerkrankung und das Ansprechen der Therapie zu dokumentieren. Dadurch können wir auf Veränderungen ggf. rasch reagieren.
Im Rahmen klinischer Studien werden Daten nach besonderen Vorgaben erhoben, um die Genauigkeit neuer Diagnostika oder die Wirksamkeit von Medikamenten zu dokumentieren, oder um Risikofaktoren für verzögertes Ansprechen der Behandlungen oder Therapieversagen zu identifizieren.
Chronisch pulmonale Aspergillose (CPA)
Die chronisch pulmonale Aspergillose (CPA) ist eine seltene und potenziell schwerwiegende Schimmelpilzerkrankung der Lunge. Betroffen sind überwiegend Patienten mit Lungenerkrankungen, die zu einem strukturellen Schaden des Lungengerüstes führen (z. B. Lungentuberkulose, Lungenemphysem).
Die Schwere der Erkrankung wird häufig unterschätz. Tatsächlich liegt die 5-Jahres Sterblichkeit liegt der CPA zwischen 40% und 80%. Trotz antimykotischer Therapie, eine Therapie die sich gegen den Pilz richtet, muss die CPA als kaum heilbar angesehen werden. Davon ausgenommen sind Patienten mit einem singulären Aspergillom, also einem lokalisierten Pilzbefall der Lunge, welche nach vollständiger Resektion (=chirurgischer Entfernung) eine realistische Chance auf ein Rezidiv-freies Überleben haben. Ob aus einer adäquaten antimykotischen Langzeittherapie auch ein Überlebensvorteil entsteht, ist bisher nicht belegt. Bei symptomatischen Patienten erzielt man aber eine Reduktion der Symptome und somit eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität. Zudem kann das Fortschreiten der Erkrankung durch die medikamentöse Behandlung gebremst werden.
Sowohl der Verlauf der Erkrankung, als auch die Ausprägung der Symptome können sehr unterschiedlich sein. Von völlig asymptomatischen Patienten die über Jahre stabil bleiben, bis hin zu fulminanten Verläufen mit fatalen Blutstürzen. Charakteristische Symptome sind ähnlich wie bei der Lungentuberkulose: ausgeprägte Müdigkeit/Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust, langsam progrediente Luftnot und Bluthusten.
Die Diagnose und die Behandlung von CPA Patienten ist nach wie vor schwierig und erfordert viel Erfahrung und Expertise. Die Medizinische Klinik am Forschungszentrum Borstel beschäftigt sich seit einigen Jahren sowohl klinisch als auch wissenschaftlich mit dieser Erkrankung. Dadurch ist eine optimale Versorgung von Patienten mit dieser seltenen Lungenerkrankung gewährleistet.
Internationale Universitäts- und Krankenhauspartnerschaften
Wir koordinieren für die Universität in Lübeck die Kooperation mit der Universität of Namibia (UNAM) School of Medicine in Windhoek in der Durchführung von Kursen, Symposien und Kongressen zur Ausbildung von Ärztinnen und Ärzten.
Finanziell gefördert durch den von deutschen Hochschulen und Studierendenschaften getragenen Verein „Deutscher Akademischer Austauschdienst e. V.“ mit Sitz in Bonn wurde im Jahr 2018 das auf vier Jahre ausgelegte Projekt „BREATHE – Respiratory Health for Namibia“ begonnen. Dieses verfolgt das Ziel, die Ausbildung der StudentInnen und jungen ÄrztInnen sowie den inhaltlichen Austausch mit den WissenschaftlerInnen vor Ort zu fördern.
Herzstück dieser Zusammenarbeit ist die jährliche Durchführung einer mehrtägigen „Academy for Respiratory Medicine“ sowie eines ebenfalls mehrtägigen „Emergency Medicine Course“ in Windhoek. In diesen Kursen werden v. a. Studenten im sechsten Studienjahr sowie Doktoranden von namibianischen und deutschen Ärzten und Wissenschaftlern gemeinsam theoretische und praktische Kenntnisse in der Lungenheilkunde und Notfallmedizin vermittelt.
Sofern erforderlich werden auch Unterstützungsleistungen in Form von Geräten und Material gegeben.